Hogueras y dioxinas

Las hogueras de San Juan de este pasado jueves en Donosti acabaron pasadas por agua merced a una bonita tormenta veraniega. Aún y así, se encendieron 18 fogatas legales y supongo que unas cuantas ilegales. Estos mismos días, ando documentándome sobre la toxicidad de las dioxinas para poder dar una charla al respecto. Hace ya seis años que os hice una revisión histórica y una puesta al día sobre ellas pero necesito mas datos para una charla de hora y pico. Entre la documentación que ahora estoy manejando está la del derrumbe y posterior incendio del vertedero de Zaldíbar el 6 de febrero de 2020. Junto con mi amiga Ainara Sangróniz, que es de Elgeta (no muy lejos de Zaldíbar), hicimos un seguimiento muy detallado de los niveles de dioxinas generados por un accidente en el que fallecieron dos trabajadores, uno de los cuales ha quedado enterrado para siempre en el sellado que ha clausurado el vertedero.

Al hilo de la abundante documentación publicada sobre Zaldíbar y de las distintas polémicas que se suscitaron en los medios a propósito de los recomendaciones emitidas por el Gobierno Vasco así como de los datos publicados por el mismo, hay un asunto muy interesante que tiene que ver con las hogueras de San Juan y que voy a usar de hilo conductor en esta entrada para aclarar algunos extremos sobre la toxicidad de las dioxinas.

En las proximidades de la localidad guipuzcoana de Usúrbil hay un captador de muestras de aire que posteriormente se analizan para comprobar la calidad del mismo. Entre noviembre de 2017 y junio de 2019 en esa estación se recogieron 45 muestras. Entre ellas, la muestra recogida entre las 00.00 horas del día 23 de junio de 2018 y las 23.59 horas del día siguiente exhibía unos niveles de dioxinas treinta y dos veces mas altos que la media que se había venido recogiendo en esa estación hasta entonces. El Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia, que cuelga del Servicio Vasco de Salud (Osakidetza) emitió en su día un extenso informe al respecto.

El término dioxinas (que suele englobar también a sus primos los furanos) hace referencia a una muy numerosa familia de 210 compuestos químicos diferentes (75 son dioxinas y 135 furanos). Algunos (unos 17) son verdaderamente tóxicos aún en dosis muy pequeñas y así, por ejemplo, una de las dioxinas, la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina, conocida por el acrónimo 2378-TCDD, suele citarse como la sustancia más tóxica del mundo mundial, aunque sobre eso podríamos hablar más en detalle aunque no es el sitio ni el momento. Las concentraciones de dioxinas en el aire (que es el medio que aquí nos interesa) se dan habitualmente en femtogramos por metro cúbico de aire (1000 litros de aire). Un femtogramo es una cantidad casi ridícula (0.000000000000001 gramos) pero esa aparente ridiculez sirve también para valorar que estamos tratando con sustancias harto peligrosas. Y para ilustrar a que niveles estamos los químicos detectando y midiendo los peligros a los que nos enfrentamos.

Pues bien, el 19 de febrero de 2020, cuando el vertedero de Zaldíbar estaba aún a medio apagar, el Diario Vasco publicó un artículo a página completa cuyo titular decía "Una hoguera en Usúrbil con 10 veces más de dioxinas" en el que se explicaba que el estudio de Biodonostia antes citado mostraba que la noche de San Juan de 2018 se había medido un pico de casi 6800 femtogramos por metro cúbico de dioxinas en el aire de la localidad guipuzcoana, cuando en el vertedero de Zaldíbar se habían medido tres días antes de la noticia una cifra en torno a 700. Algo ciertamente sorprendente a la vista de las imágenes que se estaban publicando sobre las labores de extinción del vertedero y las medidas que se habían ido tomando (cierre de escuelas, recomendación de no salir a la calle.... hasta suspensión de un partido de fútbol del Eibar). La noticia tenía también implicaciones políticas dadas las malas relaciones entre el periódico y la izquierda abertzale, tradicional gobernante en Usúrbil.

En realidad, se trató de un error garrafal que aún recordará el periodista que escribió la página. Y que el Diario Vasco tuvo que corregir a la carrera al día siguiente, aunque lo hizo con una críptica frase que demostraba que seguían sin entender del todo el fallo: "....los 6797 femtogramos por metro cúbico de aire es un dato puntual y no refleja la concentración de dioxinas real, que es la que debe ser comparada con las mediciones anunciadas en Zaldíbar. El valor correcto en Usurbil fue 304 femtogramos por metro cúbico". Esta corrección, que seguro que tampoco habrán entendido muchos de mis perspicaces lectores, no explicaba para nada el fallo cometido por la redacción del Diario Vasco, aunque sea fácil hacerlo.

Los 6797 femtogramos por metro cúbico, una cifra que ciertamente aparecía en el informe de Biodonostia sobre las hogueras de Usúrbil, era la concentración del conjunto de dioxinas y furanos presentes en la muestra de aire de esa localidad, pero no nos da una idea de cuánto tóxica es esa concentración. En ella puede haber todo tipo de dioxinas y furanos. La 2378-TCDD es ciertamente tóxica, pero otros miembros de la familia pueden no tener toxicidad alguna o tenerla cientos o miles de veces más pequeña que la más peligrosa. Por eso, y en lo tocante a la toxicidad de una muestra concreta se suele hablar de la toxicidad equivalente (TEQ) que sería la cantidad de 2378-TCDD pura que tuviera la misma toxicidad que la muestra que estamos considerando. Una vez hecho ese cálculo los 6797 femtogramos por metro cúbico se convierten en 304 femtogramos de 2378-TCDD por metro cúbico. Y los 700 femtogramos del vertedero ardiendo el día 16 de febrero con el que el Diario Vasco estaba comparando ya tenían hecha esa corrección en cuanto a toxicidad. Así que la toxicidad de las dioxinas de las hogueras de Usúrbil en la noche de San Juan fue la mitad de la de las dioxinas que el vertedero estaba generado en la fase crítica del derrumbe y posterior incendio. Una cifra excepcional la de Usúrbil, pero desde luego no diez veces más que la del vertedero.

El episodio de Usúrbil remitió para el día siguiente y Biodonostia argumentaba en su informe que el valor significativamente mas alto aalí encontrado frente a los de otras localidades que también celebraron esa noche hogueras de San Juan, parece que se debió a que, en la primera, sopló una componente de viento que enviaba directamente el aire de la hoguera al medidor, cosa que no pasó en las otras localidades. En el caso del vertedero de Zaldíbar, el incendio estuvo activo desde el 6 al 19 de febrero, aunque desde el 15 había labores de extinción en activo. Una vez iniciadas esas labores de extinción, las concentraciones fueron progresivamente bajando y para el día 26 los niveles de toxicidad de las dioxinas estaban ya en niveles prácticamente normales.

Está por tanto claro que incendios, hogueras y otros procesos de combustión como la incineración son una fuente importante de emisión de dioxinas y furanos. De hecho, cuando la Agencia de Protección del Medio Ambiente americana (EPA) llevó a cabo, en 1987, el primer inventario de fuentes de dioxinas en los Estados Unidos, la incineración de residuos urbanos representaba más del 80 % de las fuentes de dioxinas conocidas. Como resultado, la EPA implementó nuevos requisitos de emisiones. Estas regulaciones lograron reducir drásticamente las emisiones de dioxinas de esos incineradores. La incineración de residuos sólidos municipales, residuos médicos, lodos de aguas residuales y residuos peligrosos juntos ahora producen menos del 3% de todas las emisiones de dioxinas.Algo similar ha pasado en Francia, donde las emisiones totales de dioxinas por incineradoras han pasado del equivalente a 450 gramos de 2378-TCDD en 1997 a prácticamente cero en unos doce años.

Sin embargo, desde la evaluación inicial de la EPA en 1987, las emisiones de dioxinas derivadas de la combustión incontrolada de residuos domésticos (hogueras, barriles en los jardines, barbacoas, etc.) han seguido permaneciendo prácticamente constantes y ya en el informe de 2006 aparecieron como la primera fuente emisora de dioxinas en USA.

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La mala suerte del descubridor de la primera estatina

Todo empezó hace unos días cuando un amigo me dijo que un conocido médico donostiarra le había recetado para el colesterol un suplemento alimentario a base de arroz de levadura roja. Me callé como un muerto pero me puse a tirar del hilo (mi comadrona dixit) y me encontré con una entretenida historia que conecta ese arroz de levadura roja con el descubrimiento de las estatinas, esa familia de fármacos que pueden reducir el colesterol, al bloquear a una enzima que nuestro cuerpo utiliza para producirlo. Desde la introducción a nivel comercial en 1987 por parte de la compañía Merck de la estatina llamada lovastatina, esta familia de fármacos ha pasado a estar entre los mas vendidos en el mundo. Pero antes de llegar a este estado de cosas, hubo muchas idas y venidas que voy a contar.

Un bioquímico japonés, el Dr Akira Endo, fue la estrella invitada de una reunión científica celebrada en 2004 para conmemorar el trigésimo aniversario del descubrimiento de la que fue realmente la primera estatina, la compactina o mevastatina, que nunca llegó a comercializarse. En su intervención ante los colegas, el Dr. Endo contaba con fina ironía que había ido hacía poco a su ITV médica y su galeno le había dicho que sus niveles de colesterol habían llegado a un punto en el que habría que hacer algo para bajarlos. El galeno, que no sabía las habilidades de su paciente, le dijo que no se preocupara porque conocía unos cuantos buenos fármacos para bajar el colesterol. Así que, Endo concluía entre risas de sus colegas, "despues de muchos años voy a comprobar los poderes de una estatina en mi mismo". Después de esta anécdota inicial, el resto de la presentación del Dr. Endo estuvo dedicada a contar su mala suerte como inventor de la compactina antes mencionada.

En 1965, con 33 años, Akiro Endo andaba tratando de buscarse la vida como post-doc en los Estados Unidos. Escribió a un tal Dr. Vagelos que trabajaba en la Agencia americana de investigación médica (NIH) preguntándole si podía trabajar en su laboratorio en cuestiones relacionadas con el metabolismo de las grasas. Al ver que Vagelos no contestaba, buscó otra posibilidad y acabó en el Albert Einstein College of Medicine de Nueva York. Semanas más tarde, Vagelos le contestó diciendo que no había visto su carta porque se había cambiado de Universidad pero que estaría encantado en recibirle. Sin embargo, la suerte estaba ya echada. Endo se quedó en Nueva York y como veréis enseguida, la tardanza en las comunicaciones de esa época (mediados de los sesenta) resultó fatal para su futuro y es lo que da origen al título de esta entrada.

En 1968, tras su estancia neoyorquina, Endo regresó a Tokio y empezó a trabajar en una empresa, Sankyo, que en 1971 le dejó escoger libremente un tema de investigación que se concretó en el estudio de la llamada HMG-CoA reductasa, la enzima que bloquean las estatinas y que he mencionado antes. En su charla de 2004, Endo hizo notar que desde muy joven se había sentido atraído por la figura de Alexander Fleming, quien descubrió que el moho (un recubrimiento velloso o filamentoso producido por diversos tipos de hongos) de un hongo concreto del género Penicillium producía, entre otras, una sustancia química con efectos antibacterianos: la penicilina. Una década más tarde, la penicilina fue desarrollada como agente terapéutico sistémico. Inspirándose en el hecho de que otros antibióticos también se fueron aislando a partir de mohos de otros hongos y que, además, eran capaces de inhibir muchos tipos diferentes de enzimas, Endo especuló que quizás podría aislar algún antibiótico a partir de hongos que fuera capaz de inhibir la actividad de la enzima que facilita la producción de colesterol.

Comprobar esa hipótesis solo está al alcance de gente paciente como chinos y japoneses y, a partir de 1971, Endo y sus colegas probaron suerte con casi cuatro mil tipos de hongos diferentes. A mediados del verano de 1972, encontraron un moho verde azulado, que se aisló de una muestra de arroz recogida en una tienda de cereales en Kioto y que mostraba capacidad para inhibir la síntesis del colesterol. Este moho estaba producido por el hongo Penicillium citrinum y es similar a los mohos azul verdosos que contaminan las frutas, como las naranjas y los melones. Tras un año tratando de aislar las sustancias químicas que el moho produce y que dan lugar a la inhibición de la producción de colesterol, en julio de 1973, pudieron hacerse con tres sustancias de clara actividad en ese proceso, tanto in vitro como in vivo. El producto mas activo de estos tres, que ellos denominaron ML-236B, fue el que se empleó en estudios posteriores de su viabilidad como fármaco contra el colesterol. Hoy conocemos a esa sustancia como compactina o mevastatina y fue, en realidad, la primera estatina descubierta. Aunque, como hemos dicho arriba, comercialmente nunca se vendió.

Y la razón no fue otra que, cuando tras años de estudios, la compactina se probó con animales de laboratorio (perros), se empezaron a acumular evidencias de que podía ser cancerígena. Estamos en unos años en los que los medios de comunicación americanos (y también japoneses) estaban publicando muchas cosas sobre el posible efecto cancerígeno de la sacarina, tras ensayos con ratones. La historia de la sacarina en USA os la he contado con mucho detalle en dos entradas (aquí y aquí) de este Blog pero, en lo tocante al Japón, su Gobierno acabó prohibiéndola y nunca se ha podido vender allí. Para complicarlo aún más, algunos médicos incluso dijeron que reducir el colesterol podría promover la hemorragia cerebral y el cáncer.

A la vista de esos problemas, la empresa de Endo, Sankyo, paralizó el proyecto de la compactina aunque empezaron a buscar otras estatinas con un nuevo perfil. Hoy sabemos que muchos de los resultados obtenidos con fármacos ensayados en esa época con animales se derivaban del empleo de cantidades desmesuradas de los mismos. Como ha contado muchas veces el bioquímico Bruce Ames, eran las enormes dosis que se empleaban en los primeros ensayos toxicológicos, y no la composición química del fármaco en sí, las responsables de la inflamación, la muerte celular y/o la proliferación celular. Ames y sus colaboradores concluyeron que las pruebas de cáncer en animales no proporcionaban una buena evaluación del riesgo de cáncer en dosis más bajas y en humanos, una teoría que hizo que, "todos los científicos que habían pasado sus vidas haciendo estas pruebas en animales se enfadaran con nosotros". Pero no hay que olvidar tampoco que, en esa época, se produjeron también desgraciados incidentes como el de la talidomida que he contado en otro Blog.

Al mismo tiempo que Sankyo empezaba sus pesquisas con una nueva estatina, otra compañía mas potente, Merck, también estaba en ello. Con la penosa circunstancia para Endo de que en el grupo de trabajo de Merck estaba implicado el Dr. Vagelos, el mismo al que Endo había pedido trabajar con él. Este grupo, también a partir de unos mohos, los del hongo Aspergillus terreus, descubrió otra estatina, la lovastatina, en 1978. Además, en ese tiempo, Vagelos era Vicepresidente de Merck, así que todo funcionó adecuadamente y en 1987 se comercializó la citada lovastatina de la mano de esa compañía. Los japoneses tardaron dos años en poner la suya en el mercado (la pravastatina) perdiendo una buena oportunidad comercial. Como decía Endo en su alocución, muchos años después: "Ahora supongamos que Vangelos me hubiera contestado enseguida y yo hubiera elegido su centro para trabajar. Esta historia hubiera sido diferente. Probablemente la lovastatina se hubiera comercializado diez años antes y yo hubiera estado en el proyecto".

Y os andaréis preguntando, con razón, qué tiene que ver el arroz de levadura roja que recetaron a mi amigo con todo esto. Pues bien, el arroz de levadura roja es una preparación muy antigua que se ha usado en diversos platos de cocinas orientales asi como en la medicina tradicional china y que se produce gracias a la acción de unos hongos llamados Monascus purpureus. Los mohos que generan contienen una sustancia, la llamada monacolina K que, quimicamente, es idéntica a la lovastatina que comercializó Merck. Así que el galeno donostiarra no anda descaminado, aunque cabría preguntarse si las dosis de esa sustancia en un suplemento alimentario están tan controladas como las dosis del fármaco de Merck.

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