La mala suerte del descubridor de la primera estatina

Todo empezó hace unos días cuando un amigo me dijo que un conocido médico donostiarra le había recetado para el colesterol un suplemento alimentario a base de arroz de levadura roja. Me callé como un muerto pero me puse a tirar del hilo (mi comadrona dixit) y me encontré con una entretenida historia que conecta ese arroz de levadura roja con el descubrimiento de las estatinas, esa familia de fármacos que pueden reducir el colesterol, al bloquear a una enzima que nuestro cuerpo utiliza para producirlo. Desde la introducción a nivel comercial en 1987 por parte de la compañía Merck de la estatina llamada lovastatina, esta familia de fármacos ha pasado a estar entre los mas vendidos en el mundo. Pero antes de llegar a este estado de cosas, hubo muchas idas y venidas que voy a contar.

Un bioquímico japonés, el Dr Akira Endo, fue la estrella invitada de una reunión científica celebrada en 2004 para conmemorar el trigésimo aniversario del descubrimiento de la que fue realmente la primera estatina, la compactina o mevastatina, que nunca llegó a comercializarse. En su intervención ante los colegas, el Dr. Endo contaba con fina ironía que había ido hacía poco a su ITV médica y su galeno le había dicho que sus niveles de colesterol habían llegado a un punto en el que habría que hacer algo para bajarlos. El galeno, que no sabía las habilidades de su paciente, le dijo que no se preocupara porque conocía unos cuantos buenos fármacos para bajar el colesterol. Así que, Endo concluía entre risas de sus colegas, "despues de muchos años voy a comprobar los poderes de una estatina en mi mismo". Después de esta anécdota inicial, el resto de la presentación del Dr. Endo estuvo dedicada a contar su mala suerte como inventor de la compactina antes mencionada.

En 1965, con 33 años, Akiro Endo andaba tratando de buscarse la vida como post-doc en los Estados Unidos. Escribió a un tal Dr. Vagelos que trabajaba en la Agencia americana de investigación médica (NIH) preguntándole si podía trabajar en su laboratorio en cuestiones relacionadas con el metabolismo de las grasas. Al ver que Vagelos no contestaba, buscó otra posibilidad y acabó en el Albert Einstein College of Medicine de Nueva York. Semanas más tarde, Vagelos le contestó diciendo que no había visto su carta porque se había cambiado de Universidad pero que estaría encantado en recibirle. Sin embargo, la suerte estaba ya echada. Endo se quedó en Nueva York y como veréis enseguida, la tardanza en las comunicaciones de esa época (mediados de los sesenta) resultó fatal para su futuro y es lo que da origen al título de esta entrada.

En 1968, tras su estancia neoyorquina, Endo regresó a Tokio y empezó a trabajar en una empresa, Sankyo, que en 1971 le dejó escoger libremente un tema de investigación que se concretó en el estudio de la llamada HMG-CoA reductasa, la enzima que bloquean las estatinas y que he mencionado antes. En su charla de 2004, Endo hizo notar que desde muy joven se había sentido atraído por la figura de Alexander Fleming, quien descubrió que el moho (un recubrimiento velloso o filamentoso producido por diversos tipos de hongos) de un hongo concreto del género Penicillium producía, entre otras, una sustancia química con efectos antibacterianos: la penicilina. Una década más tarde, la penicilina fue desarrollada como agente terapéutico sistémico. Inspirándose en el hecho de que otros antibióticos también se fueron aislando a partir de mohos de otros hongos y que, además, eran capaces de inhibir muchos tipos diferentes de enzimas, Endo especuló que quizás podría aislar algún antibiótico a partir de hongos que fuera capaz de inhibir la actividad de la enzima que facilita la producción de colesterol.

Comprobar esa hipótesis solo está al alcance de gente paciente como chinos y japoneses y, a partir de 1971, Endo y sus colegas probaron suerte con casi cuatro mil tipos de hongos diferentes. A mediados del verano de 1972, encontraron un moho verde azulado, que se aisló de una muestra de arroz recogida en una tienda de cereales en Kioto y que mostraba capacidad para inhibir la síntesis del colesterol. Este moho estaba producido por el hongo Penicillium citrinum y es similar a los mohos azul verdosos que contaminan las frutas, como las naranjas y los melones. Tras un año tratando de aislar las sustancias químicas que el moho produce y que dan lugar a la inhibición de la producción de colesterol, en julio de 1973, pudieron hacerse con tres sustancias de clara actividad en ese proceso, tanto in vitro como in vivo. El producto mas activo de estos tres, que ellos denominaron ML-236B, fue el que se empleó en estudios posteriores de su viabilidad como fármaco contra el colesterol. Hoy conocemos a esa sustancia como compactina o mevastatina y fue, en realidad, la primera estatina descubierta. Aunque, como hemos dicho arriba, comercialmente nunca se vendió.

Y la razón no fue otra que, cuando tras años de estudios, la compactina se probó con animales de laboratorio (perros), se empezaron a acumular evidencias de que podía ser cancerígena. Estamos en unos años en los que los medios de comunicación americanos (y también japoneses) estaban publicando muchas cosas sobre el posible efecto cancerígeno de la sacarina, tras ensayos con ratones. La historia de la sacarina en USA os la he contado con mucho detalle en dos entradas (aquí y aquí) de este Blog pero, en lo tocante al Japón, su Gobierno acabó prohibiéndola y nunca se ha podido vender allí. Para complicarlo aún más, algunos médicos incluso dijeron que reducir el colesterol podría promover la hemorragia cerebral y el cáncer.

A la vista de esos problemas, la empresa de Endo, Sankyo, paralizó el proyecto de la compactina aunque empezaron a buscar otras estatinas con un nuevo perfil. Hoy sabemos que muchos de los resultados obtenidos con fármacos ensayados en esa época con animales se derivaban del empleo de cantidades desmesuradas de los mismos. Como ha contado muchas veces el bioquímico Bruce Ames, eran las enormes dosis que se empleaban en los primeros ensayos toxicológicos, y no la composición química del fármaco en sí, las responsables de la inflamación, la muerte celular y/o la proliferación celular. Ames y sus colaboradores concluyeron que las pruebas de cáncer en animales no proporcionaban una buena evaluación del riesgo de cáncer en dosis más bajas y en humanos, una teoría que hizo que, "todos los científicos que habían pasado sus vidas haciendo estas pruebas en animales se enfadaran con nosotros". Pero no hay que olvidar tampoco que, en esa época, se produjeron también desgraciados incidentes como el de la talidomida que he contado en otro Blog.

Al mismo tiempo que Sankyo empezaba sus pesquisas con una nueva estatina, otra compañía mas potente, Merck, también estaba en ello. Con la penosa circunstancia para Endo de que en el grupo de trabajo de Merck estaba implicado el Dr. Vagelos, el mismo al que Endo había pedido trabajar con él. Este grupo, también a partir de unos mohos, los del hongo Aspergillus terreus, descubrió otra estatina, la lovastatina, en 1978. Además, en ese tiempo, Vagelos era Vicepresidente de Merck, así que todo funcionó adecuadamente y en 1987 se comercializó la citada lovastatina de la mano de esa compañía. Los japoneses tardaron dos años en poner la suya en el mercado (la pravastatina) perdiendo una buena oportunidad comercial. Como decía Endo en su alocución, muchos años después: "Ahora supongamos que Vangelos me hubiera contestado enseguida y yo hubiera elegido su centro para trabajar. Esta historia hubiera sido diferente. Probablemente la lovastatina se hubiera comercializado diez años antes y yo hubiera estado en el proyecto".

Y os andaréis preguntando, con razón, qué tiene que ver el arroz de levadura roja que recetaron a mi amigo con todo esto. Pues bien, el arroz de levadura roja es una preparación muy antigua que se ha usado en diversos platos de cocinas orientales asi como en la medicina tradicional china y que se produce gracias a la acción de unos hongos llamados Monascus purpureus. Los mohos que generan contienen una sustancia, la llamada monacolina K que, quimicamente, es idéntica a la lovastatina que comercializó Merck. Así que el galeno donostiarra no anda descaminado, aunque cabría preguntarse si las dosis de esa sustancia en un suplemento alimentario están tan controladas como las dosis del fármaco de Merck.