Moléculas quirales. Esperar a tener 95 años para que te den un Nobel.

El pasado 7 de octubre, la Real Academia Sueca de Ciencias anunció la concesión del Nobel de Química a Henri B. Kagan y Kenso Soai, por “el descubrimiento de los efectos no lineales y la autocatálisis en la síntesis orgánica asimétrica”. Hace casi exactamente cinco años, el Premio Nobel de Química 2021 fue concedido a Benjamin List y David W.C. MacMillan por "el desarrollo de la catálisis orgánica asimétrica”. Y el 10 de octubre de 2001, la misma Real Academia Sueca de Ciencias anunció el Nobel de Química con una formulación general muy precisa: “Por el desarrollo de la síntesis asimétrica catalítica”, repartiendo el premio entre William S. Knowles, Ryoji Noyori y K. Barry Sharpless. Que no cunda el pánico ante semejante batiburrillo de tecnicismos incomprensibles para los que no seáis químicos. Lo importante es que no hace falta serlo para darse cuenta de que las justificaciones de esas tres ediciones del Nobel de Química parecen estar relacionadas de alguna manera y, esa relación, está en el trasfondo de la historia que hoy os pretendo contar en torno a uno de los beneficiarios del Nobel de Química de este año, Henri B. Kagan, un químico francés que el próximo 15 de diciembre cumplirá la friolera de 96 años, de los que casi veinticinco ha pasado siendo un eterno aspirante al premio de la Academia Sueca.

En la historia académica de Kagan tienen mucho que ver la palabra quiralidad derivada del griego χείρ, mano. Voy a hacer una breve introducción sobre la misma sin complicaciones que pudieran liaros, así que pido perdón por anticipado a los puristas. La elección del término quiralidad no es casual ya que nuestras manos son el ejemplo más intuitivo de esa palabra cuando hablamos de Química. Si contemplamos nuestras dos manos, comprobamos que tienen prácticamente la misma forma, pero una no puede ocupar exactamente el lugar de la otra. Una consecuencia de ello es que la mano derecha no encaja en un guante de la izquierda, por mucho que la giremos. Son iguales, pero no intercambiables. Si me permitís explicar esto de forma más tremendista, si nos cortaran ambas manos y al tratar de injertarlas lo hicieran al revés, el resultado sería de llamar la atención. Pues bien, algunas moléculas presentan esa misma peculiaridad. Un caso relativamente sencillo es el del gliceraldehído (ver abajo) que pueden existir en dos versiones quirales o especulares (una es la imagen en un espejo de la otra), que tienen los mismos átomos y las mismas uniones entre ellos, pero cuya disposición en el espacio es diferente, como nuestras manos y sus dedos. Del carbono marcado con un asterisco (carbono quiral) salen cuatro enlaces con los que se une a cuatro grupos distintos. Una cuña negra gruesa indica que el enlace sale hacia nosotros, como si el grupo OH viniera hacia delante. Una cuña de trazos discontinuos indica que el enlace y el hidrógeno se alejan de nosotros, hacia el fondo del papel o de la pantalla. Los enlaces dibujados con líneas normales quedan en el plano del papel.

Hay otras muchas moléculas que presentan estas peculiaridades. Como el ibuprofeno. Una de sus disposiciones quirales es la farmacológicamente más activa como antiinflamatorio mientras que la otra tiene mucha menos actividad, pero en el organismo se transforma en la primera. Así que se suele comercializar una mezcla 50/50 de ambas. Otro ejemplo, en este caso dramático, lo encontramos en la talidomida, que existe también en dos formas quirales. Una de ellas tiene propiedades sedantes, mientras que la otra fue la responsable de las terribles malformaciones congénitas que provocó la ingestión del medicamento por parte de embarazadas y que ya conté en Mujeres con Ciencia. En otros casos, al irse complicando la estructura de una molécula y aumentar el número de posibles carbonos quirales, el número de formas quirales para una misma molécula puede ser superior a dos lo que abre un desafío ineludible para los químicos, que han querido y quieren sintetizarlas todas como entidades independientes.

Y aquí es donde conectamos con la larga historia académica de Henri Kagan y las palabrejas con las que se justificaba la concesión de los Premio Nobel de 2001, 2021 y 2026. Treinta años antes del primero, en 1971, Kagan publicó, junto con Jacques Dang, un trabajo que demostraba que uniendo determinados metales con ciertas moléculas a las que llamaremos ligandos, se podía modificar el comportamiento del metal como catalizador o facilitador de la reacción de obtención de una u otra forma quiral de un determinado producto. Y así, un ligando denotado como DIOP [2,2-dimetil-4,5-bis(difenilfosfinometil)-1,3-dioxolano] que también tiene una estructura quiral, podía crear alrededor del metal al que se unía un entorno espacial concreto. Cuando una molécula reaccionante se acercaba a ese entorno, una de sus dos posibles orientaciones resultaba favorecida. El resultado era que la reacción producía preferentemente una de las dos formas especulares del producto. Dicho de una manera más sencilla, Kagan había encontrado con su catalizador (metal + ligando DIOP) una forma de orientar una reacción química para que fabricase más moléculas de una “mano” que de la otra. De ahí lo de catálisis asimétrica.

Años más tarde, en 1986, Kagan publicó una observación que cambió la manera de entender algunas de esas reacciones de síntesis llevadas a cabo asimétricamente. Hasta entonces se suponía que si poníamos en una cierta proporción ambas formas quirales del DIOP como ligandos del metal, esa proporción se reflejaría exactamente en la composición del producto a obtener. Pero no siempre era así. La proporción entre las dos formas quirales presentes en el catalizador no se traducía necesariamente en la misma proporción en el producto. Dependiendo de cómo interactuaran entre sí los componentes del catalizador, el exceso de una de las formas podía resultar amplificado o, por el contrario, reducido durante la reacción. Kagan denominó a este fenómeno efectos no lineales y permitía obtener una de las estructuras con amplia mayoría.

En 1995 su compañero en el Nobel de 2026, Kenso Soai, publicó un experimento que iba a convertirse en uno de los hitos de la química asimétrica. Había conseguido diseñar una reacción en la que el propio producto obtenido actuaba como catalizador de su propia formación (de ahí lo de autocatálisis en la explicación del premio 2026). Dicho de otra manera, las moléculas que se iban formando ayudaban a producir más moléculas de su misma configuración quiral. Si al principio había una pequeña ventaja de una de las dos formas especulares, esa ventaja se iba amplificando a medida que avanzaba la reacción. En uno de sus experimentos, una diferencia inicial de apenas un 2 % acabó convertida en un exceso del 87 %. Soai había demostrado así que una reacción química podía amplificar su propia asimetría. Una molécula, por decirlo de manera figurada, podía ayudar a fabricar más moléculas con su misma “mano”.

El calvario “nobelístico” de Kagan empieza con el anuncio del Nobel de Química de 2001 arriba mencionado. La explicación de la Real Academia Sueca de Ciencias era que se lo concedía a William S. Knowles, Ryoji Noyori y K. Barry Sharpless porque los galardonados habían desarrollado catalizadores capaces de favorecer la producción de una sola de las dos formas quirales de una molécula. Y añadía que, “en los medicamentos, la diferencia entre ambas estructuras puede tener consecuencias muy importantes, como había puesto de manifiesto la tragedia de la talidomida”. Con lo poco que hayáis podido aprender leyéndome hasta ahora, queda claro que, en esa definición, entraban perfectamente las pioneras contribuciones de Kagan que he descrito arriba. Para más inri, ese mismo año 2001 Kagan recibió, junto a Noyori y Sharpless, el Premio Wolf, uno de los galardones científicos más prestigiosos del mundo, y que se considera como cierta antesala del Nobel. La exclusión de Kagan en el Nobel no pasó inadvertida en Francia, donde hubo protestas en la comunidad científica y hasta el propio ministro de Investigación francés llegó a expresar su malestar ante la Fundación Nobel. También se manejaron diversas hipótesis sobre las razones para excluir a Kagan (entre ellas, la que más tuvo que dolerle, es que el Nobel solo se puede repartir como mucho entre tres científicos). Pero las deliberaciones en el seno de la Academia Sueca no se hacen públicas hasta pasados 50 años, así que ni él ni yo estaremos vivos para salir de dudas.

Pero los catalizadores a base de metales como los que usó Kagan tenían el problema de que muchos de ellos son tóxicos para el medio ambiente y que para que funcionen bien se suelen requerir atmósferas en las que no haya oxígeno o humedad. Eso, que es relativamente fácil de conseguir en un pequeño reactor de laboratorio, complica mucho su obtención de forma rentable a nivel industrial. En 2021, el Nobel volvió a reconocer un avance relacionado con la síntesis asimétrica, esta vez el desarrollo de la organocatálisis asimétrica, que permite utilizar pequeñas moléculas orgánicas como catalizadores, sin tener que recurrir a metales. Los premiados fueron Benjamin List y David MacMillan. El uso de catalizadores orgánicos asimétricos solucionaba los problemas de los que usaban metales permitiendo una síntesis de moléculas quirales de forma barata, reproducible y con sustancias de poco impacto ambiental. Era una línea de investigación ciertamente distinta a la de Kagan, por aquello de no usar metales como catalizadores, pero de nuevo emparentada con la que él había contribuido a desarrollar. Finalmente, en 2026, cuando está a punto de cumplir 96 años, le ha llegado su oportunidad en base a los efectos no lineales arriba mencionados. Poco tiempo va a poder disfrutar del dinero y los honores que un Nobel proporciona.

Como ya vimos en una entrada dedicada a la huella de Pasteur en el descubrimiento de la quiralidad, esa propiedad no es una rareza de laboratorio ni de exclusivo interés de la industria farmacéutica, sino que está profundamente instalada en la Química de la vida. La vida también tiene “una mano preferida”. Las proteínas, por ejemplo, se construyen a partir de aminoácidos, y casi todos los que utilizan los seres vivos prefieren una orientación concreta a la otra. Algo similar ocurre con los azúcares que forman parte del ADN y del ARN. No es que una forma sea mejor que la otra por alguna propiedad universal. Simplemente, la vida terrestre ha adoptado esas configuraciones moleculares y las ha mantenido a lo largo de su evolución. El ADN ofrece un ejemplo especialmente interesante. Su estructura de doble hélice depende de la geometría de sus componentes y los azúcares que forman parte de su esqueleto molecular prefieren una configuración quiral concreta y contribuyen a que la hélice adopte una determinada orientación. Si en la doble hélice del ADN, miráis a través de su eje hacia abajo, cada una de las dos hélices sigue una trayectoria en el sentido de las agujas del reloj al alejarse del observador. Y no el contrario, que sería su imagen especular. Si utilizáramos otras formas quirales de sus componentes, obtendríamos una química diferente, que no encajaría sin más en la maquinaria molecular de los organismos actuales.

Pero aquí surge una pregunta fascinante: ¿por qué la vida eligió una forma quiral y no la otra? ¿Por qué los aminoácidos y los azúcares biológicos prefieren adoptar una forma y no la otra?. Es uno de los grandes interrogantes sobre el origen de la vida y los trabajos de Kagan y Soai nos acercan a comprender cómo una pequeña preferencia inicial pudo llegar a convertirse en una elección abrumadora. Pero no será fácil poderlo afirmar con rotundidad.

Mientras tanto, como todos los 15 de noviembre, ¡Feliz San Alberto! a la peña de químicos que me leéis.

Siento no haber encontrado un video de mejor calidad para La Conga del Fuego Nuevo del compositor mexicano Arturo Márquez. Pero es que la versión de Gustavo Dudamel con la Orquesta Sinfónica Simon Bolivar es inmejorable. O eso creo yo, después de haber buscado alternativas.

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Parques infantiles y caucho reciclado

El pasado 25 de octubre tenía pensado publicar una entrada sobre un informe elaborado por Ecologistas en Acción, hecho público el día 14, sobre el uso de caucho reciclado en parques infantiles. Al preparar la entrada, había visitado varias veces la página que contenía el pdf del informe. Antes de proceder a la publicación definitiva, quise comprobar una última cosa y me encontré con que el enlace ya no funcionaba. Hice una búsqueda en la web del colectivo y comprobé que, en el apartado Documentos y Recursos, ordenado por fecha de edición, había documentos del 8, 19 y 22 de octubre, pero ninguno fechado el 14. He esperado unos días porque en la nota de prensa que acompañaba el informe y que sigue publicada hay un recuadro al final que dice literalmente “Estamos trabajando en la actualización del informe sobre la seguridad y sostenibilidad de los suelos en parques infantiles”. Pero esa nota es del 14 y el informe estuvo visible hasta el 25. Así que he decidido publicar hoy la entrada. Por suerte, tengo una copia en papel del informe emitido el día 14, que me ha permitido hacer cambios ulteriores.

Ese informe, de apenas cuatro páginas y dudosa calidad, reclamaba la retirada inmediata de los pavimentos de caucho reciclado utilizados en parques infantiles, por sus posibles efectos sobre la salud y el medio ambiente. Algo que tiene su lógica ya que esos materiales pueden contener una mezcla compleja de sustancias químicas, algunas de ellas peligrosas. Pero, cuando se pretende fundamentar una recomendación de salud pública, como la mencionada, hay que hacerlo con fundamento. Para empezar, llama la atención la falta de trazabilidad de las fuentes científicas citadas en el apartado 2, titulado Evidencia científica sobre riesgos para la salud. Algunas afirmaciones en él contenidas se atribuyen a un estudio identificado únicamente por la revista y el año (Journal of Hazardous Materials, 2024). En otro caso se cita “una investigación de 2025 en ScienceDirect”, cuando ScienceDirect no es una revista científica, sino una plataforma de publicación y consulta. Pero el problema no se limita a estas referencias incompletas. El informe invoca también dos proyectos (INMA y EDGE) y recoge afirmaciones de investigadores como el Prof. Olea, sin precisar en ningún caso qué publicación, resultado experimental o documento permite contrastar las afirmaciones que se invocan. Hubiera bastado un apartado dedicado a bibliografía para poder reconstruir el vínculo entre esas menciones y las conclusiones que se pretende justificar. Este modo de presentar la evidencia me ha obligado a dedicar bastante tiempo a buscar las referencias y a tratar de identificar los fundamentos de las afirmaciones recogidas, lo cual no siempre ha sido posible (como es el caso de los proyectos INMA o EDGE).

En el apartado 2 del informe se hablaba genéricamente de “estudios” realizados por el Instituto IDAEA/CSIC (que no IDEAE como se decía en el Informe), pero solo se cita uno (sin referencia completa pero que he podido identificar). Se trata del publicado en el ya mencionado Journal of Hazardous Materials. A diferencia de otros estudios similares sobre composición química de los cauchos en los parques y tratando de emular la situación en la que se encuentra un niño en los mismos, los investigadores expusieron al sol, en meses de verano, muestras de caucho provenientes de diversos parques infantiles catalanes. Sobre ellas se colocaron dispositivos de muestreo de aire, que aspiran el aire del entorno con una pequeña bomba y que retienen en su filtro las partículas PM 2.5 emitidas por los cauchos. Posteriormente se analizó la naturaleza química de esas partículas y la presencia en ellas de aditivos y metales.

El Informe afirma que ese estudio “identificó hasta 56 aditivos plásticos diferentes liberados al aire incluyendo antioxidantes, fungicidas y metales”. Pero esa afirmación no responde a la verdad de las investigaciones llevadas a cabo. Por un lado, porque en el estudio se analizaban los aditivos contenidos en las partículas captadas por el dispositivo de muestreo pero no los liberados al aire como entidades independientes. Y por otro porque, incluir a los metales entre esos 56 aditivos, oculta que los propios autores reconocen, en la página 8 del artículo, que sus análisis no obtuvieron una señal clara de partículas de caucho que contuvieran metales. Adicionalmente, no todos los demás aditivos no metálicos detectados, pero no cuantificados, pudieron identificarse con el mismo grado de confianza. En algunos casos, la propia publicación habla de identificaciones de nivel 2 de confianza, lo que significa que se apoyan en indicios analíticos, pero no en confirmaciones inequívocas de cada compuesto mediante patrones de referencia.

Algo más complicado de encontrar fue lo que el informe llamaba “Una investigación de 2025 en Science Direct“ para fundamentar la presencia de metales en el caucho de los parques. Porque, como decía al principio, ScienceDirect no es una revista, sino una herramienta de búsqueda y consulta. Pero gracias al tiempo de jubilado del que disfruto, localicé un trabajo publicado por investigadores gallegos en 2025 en la revista Science of the Total Environment y que estoy casi seguro de que que era el mencionado en el informe de Ecologistas (entre otras cosas porque el informe reproduce partes textuales de los Highlights del artículo). Los autores analizaban la presencia de metales y metaloides en muestras de caucho reciclado de neumáticos, como los empleado en los parques infantiles. Tras una digestión en medio ácido y temperatura alta analizaron y cuantificaron 32 elementos químicos que aparecían en el caucho, mediante la técnica denominada ICP-MS.

Hay que aclarar que lo de elementos químicos de arriba viene a cuento porque la digestión ácida destruye el caucho y transforma las sustancias metálicas en él contenidas en los elementos puros que forman parte de ellas. Eso puede ocurrir con el zinc, donde lo que se suele encontrar en el caucho es óxido de zinc utilizado en el proceso de vulcanizado. Pero además, en lo relativo a las cantidades encontradas, hay que decir que el informe de Ecologistas las compara con los valores límite regulados para esos metales en juguetes y eso merece una pertinente precisión. La Directiva 2009/48/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de fecha 18 de junio de 2009 sobre la seguridad de los juguetes, en su Anexo II, apartado 13, establece los límites de migración para muchos metales (incluyendo los mencionados en el informe: Zn, Co, Pb, Cd….), entendiendo por migración las cantidades que pueden pasar del juguete a un niño cuando, por ejemplo, lo chupa. Pero eso, y esto es importante, no es lo que mide el estudio del Science of the Total Environment, que cuantificó el contenido total de esos metales atrapados en el caucho en forma de diferentes compuestos químicos. Y es evidente que, en términos generales, no todo el metal contenido en una muestra es capaz de migrar en determinadas condiciones.

Voy a obviar otras afirmaciones del informe, mucho menos avaladas por trabajos científicos como los dos que acabo de mencionar, porque lo que está claro es que Ecologistas en Acción dejaba de lado un problema que hemos discutido aquí en varias ocasiones: la distinción entre peligro y riesgo, elemental en toxicología, pero que, a menudo, se difumina en el debate público. El peligro es la capacidad de una sustancia para causar daño y, en ese sentido las sustancias detectadas (a veces en cantidades muy pequeñas) son peligrosas, pero el riesgo (o probabilidad de que una sustancia peligrosa cause un daño) depende, entre otras cosas, de la exposición real a esas sustancias y de la dosis que puedan recibir los niños en esos parques. Y ninguno de los artículos mencionados se dedicaba a evaluar las exposiciones y el posible riesgo ni las manifestaciones contenidas en el informe hablaban de ello.

Abundando en la diferencia entre peligro y riesgo, resultaba revelador en el desaparecido informe el Apartado 2.3. Dualidad en la interpretación del riesgo. Sus autores afirmaban que “existe un debate científico abierto. Por un lado, estudios académicos (NIST, CSIC, universidades europeas) documentan consistentemente la presencia de peligros y la liberación de microplásticos y metales. Por otro lado, agencias reguladoras como la EPA de EE. UU. y la OEHHA de California han concluido en informes de 2024 que el riesgo para la salud es bajo o insignificante en condiciones normales de uso”. Al presentar estos resultados como si constituyeran dos posiciones enfrentadas, el informe parecía confundir la identificación de peligros por parte de instituciones académicas con la evaluación del riesgo por parte de agencias reguladoras. Por cierto, otro gazapo más, el documento de la OEHHA californiana no se publicó en 2024, sino en marzo de 2026.

Ante esa aparente (para Ecologistas) disparidad en los análisis de Centros académicos y Agencias reguladoras, el informe sugería aplicar el principio de precaución y, echando mano de una prohibición europea, prevista para 2031, retirar los pavimentos de caucho de los parques infantiles inmediatamente. Pero conviene precisar a qué se refiere la prohibición europea que citaban. El Reglamento europeo 2023/2055 establece (véase sobre todo los apartados 30, 41 y 53) que, a partir del 17 de octubre de 2031, se prohibirá la comercialización de granulado de caucho utilizado como material de relleno en superficies deportivas sintéticas, citando expresamente a los campos de fútbol de césped artificial (como hacía el documento de la OEHHA californiana antes mencionado). El motivo de la norma no era otro que reducir las emisiones de microplásticos al medio ambiente, siguiendo la Estrategia Europea sobre plásticos de 2018. El plazo transitorio entre la publicación del Reglamento y 2031 se concedió para permitir que las instalaciones existentes lleguen, en muchos casos, al final de su vida útil antes de sustituir el relleno. El reglamento contempla, además, excepciones para “micropartículas que queden incorporadas de forma permanente a una matriz sólida durante su uso final” (ver el anexo del Reglamento, apartado 78, 5, letra c). Por ello, no cabe extrapolar automáticamente la prohibición del granulado suelto, empleado en los céspedes, a un pavimento continuo fabricado con partículas de caucho aglomeradas como ocurre en los parques. En definitiva, la norma citada en el informe no constituye, por sí misma, una declaración de la peligrosidad de los pavimentos de caucho ni contiene una orden de retirar inmediatamente los que ya están instalados.

La pregunta que me planteo es qué ha podido pasar con el informe que, como habéis podido ver, no era muy riguroso ni en el fondo ni en la forma. Quizás alguien se ha dado cuenta y han preferido retirarlo. Tampoco me extrañaría que en la desaparición haya tenido que ver una nota de prensa de los fabricantes de caucho que empezó a circular en revistas técnicas a partir del lunes 19 y que no recibió, por supuesto, el mismo interés de los medios generalistas que el que había recibido el informe de Ecologistas en Acción. Esa nota estaba mucho mejor documentada en evidencias científicas y en regulaciones existentes, si bien es cierto que tenía más que ver con el caucho de campos de césped artificial que con el de los parques infantiles. En fin, si hay novedades relevantes, os mantendré informados.

El otro día vi en Mezzo un concierto en directo de los mismos intérpretes que aparecen en este extracto de la Sinfonía Fantástica de Hector Berlioz: La Orquesta Filarmónica de Berlin y Yannick Nézet-Séguin a la batuta. Solo que esta grabación tiene 15 años.

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16 de octubre: Feliz día del éter

Mi primer contacto con un anestésico data del año 1957, cuando el tierno infante que entonces yo era, tuvo que ser operado de amígdalas, un molesto apéndice que había arruinado mis primeros años de vida. De aquella experiencia recuerdo a alguien que me anunciaba que me iba a dormir, mientras me ponía una máscara de caucho rojizo sobre la boca, una versión de la época de la que veis en la foto. Lo siguiente que recuerdo es que, ya en mi casa, me dolía mucho la garganta y todo el mundo parecía empeñado en que tenía que comerme todos los helados que me pidiera el cuerpo, una deferencia particularmente agradable, pero poco habitual, para un niño de los cincuenta. Desde entonces, hasta veinte años más tarde, esa truculenta vivencia se asociaba en mi mente al nombre del cloroformo que, según decía mi madre, era lo que sirvió para dormirme. Puede que fuera verdad, pero transcurridos esos veinte años, la comadrona que ya me acompañaba en los setenta y que, por entonces, mantenía con sus múltiples actividades profesionales mi incipiente carrera de científico, me hablaba repetidamente del Trilene, nombre comercial de una sustancia que los químicos llamamos tricloroetileno, un producto con el que un conocido ginecólogo que contribuía a nuestra humilde cuenta corriente, anestesiaba a sus clientas de la alta sociedad donostiarra.

En cualquier caso, esta entrada tiene que ver con los orígenes de la anestesia que, junto con la asepsia, derivada del uso del fenol o ácido carbólico y del lavado de manos de los médicos (Semmelweis) puede conceptuarse, probablemente, como uno de los hechos más relevantes de la medicina en el siglo XIX. La casi simultaneidad de ambos logros hizo que la cirugía acabara implantada como una rama eficiente y accesible de la medicina, al caer dramáticamente los riesgos de infección y al rebajarse sensiblemente los niveles de dolor que el pobre incauto que se sometía a una operación (a veces tan sencilla como una extracción dental) tenía que soportar. Repasando la historia de la anestesia, uno puede caer en la cuenta en la concurrencia en sus orígenes de moléculas químicas relativamente sencillas. Evidentemente, los posteriores logros de la química médica han conseguido anestésicos y narcóticos de estructuras algo más complicadas, con una potencia miles de veces superior a los incipientes anestésicos que vamos a considerar aquí. Casi todos están ya en desuso, tras ser considerados, en muchos casos, peligrosos para la salud. Pero, peligrosos o no, muchos humanos han hecho más largo su tránsito por este mundo, gracias a las facilidades que estas moléculas han dado a los cirujanos a la hora de diseccionar problemas acuciantes.

En 1839, el cirujano francés Louis Velpeau se lamentaba de que "eliminar el dolor de una operación quirúrgica es una quimera que no podemos permitirnos considerar en nuestro tiempo". Hasta entonces, las herramientas de que se disponía descansaban en el uso de algunas plantas opiáceas, en el empleo local del hielo o en poner ciego de alcohol al intervenido. El pesimismo de Velpeau, generalizado en la época, tardó menos de una década en volverse obsoleto, gracias a un gas sintetizado por uno de los genios de la Química del siglo XVIII, Joseph Priestley, un clérigo inconformista al que debemos el descubrimiento de una veintena de gases, entre los que se encuentra el sencillo óxido nitroso, N2O, un gas que, desde 1775, año en el que Priestley lo sintetizó, durmió el sueño de su propia anestesia hasta que otro genio de la Química, Humphrey Davy, empezó a experimentar con él.

Como era tradicional en los químicos de la época, Davy se dedicó a inhalar el óxido nitroso, comprobando que, adecuadamente purificado, le inducía una sensación de euforia que le llevó a bautizarlo como "el gas de la risa". En 1800, Davy publicó un extenso volumen con sus investigaciones sobre el N2O, donde ya apuntaba su capacidad para eliminar la sensación de dolor, capacidad que podría utilizarse en operaciones quirúrgicas. Pero nadie reparó en las sugerencias del preclaro químico hasta 40 años más tarde, cuando un dentista llamado Horace Wells (los dentistas han sido claves en el desarrollo de anestésicos), tras una demostración en la que contempló a un charlatán de feria hacer experiencias con el N2O y el público, fue capaz de darse cuenta del potencial que el gas tenía como anestésico. Tras extraer sin dolor varias piezas dentales a diversos clientes, consiguió convencer al prestigioso cirujano del Massachusetts General Hospital, John Collins Warren, para que empleara su estrategia en una operación algo más complicada que la simple extracción de una muela. Con muchos médicos y estudiantes delante, Warren la emprendió con un paciente que, desgraciadamente para él, se despertó durante la "charcutería fina" que pretendía el galeno, empezó a gritar como un poseso y dentista y cirujano salieron de la sala rojos como tomates.

Pero Warren era un cirujano terco y, solo un año más tarde, hace hoy 180 años, el 16 de octubre de 1846, en la misma sala en la que había fracasado y a instancias de otro dentista, William T.G. Morton, lo intentó de nuevo. Haciendo inhalar esta vez al paciente una nueva sustancia, un líquido muy volátil (y de sencilla fórmula molecular) que responde al nombre de éter etílico o dietil éter, Warren eliminó un tumor del cuello de un ciudadano inconsciente, consiguiendo además que éste despertara tras la operación sin haber sentido dolor alguno. Ese día se recuerda como el Ether Day (Día del Éter) y la sala del Massachusetts General Hospital donde tuvo lugar el acontecimiento, y que aún se puede visitar, se conoce como Ether Dome.

El cloroformo (CHCl3) tampoco tiene muchas complicaciones en su estructura química. Sus relaciones con la anestesia son también largas y complejas y arrancan con su síntesis simultánea, en 1831, en tres laboratorios diferentes de USA, Francia y Alemania, coincidencia ésta que denota la actividad investigadora para la época. Pero nada relevante sucedió en el ámbito de su aplicación en anestesia hasta que, en 1847, un ginécologo escocés, James Simpson, que venía utilizando el éter tras tener conocimiento del éxito de Morton y Warren y que estaba hasta los mismísimos de los incendios que su volatilidad le provocaba, optó por experimentar con nuevas opciones. Nuevas sustancias que probaba en persona, o con conocidos y vecinos a los que invitaba a meriendas y cenas con el retorcido interés de darles a inhalar nuevas sustancias volátiles. Y probando, probando e intoxicando amigos, descubrió las potencialidades del cloroformo.

La historia del cloroformo y la obstetricia está llena de anécdotas y curiosidades. Dado que las parturientas estaban inconscientes durante el alumbramiento asistido y, posteriormente, describían sensaciones placenteras, se empezó a rumorear que el cloroformo transformaba la agonía tradicional del parto en un orgasmo de unas cuantas horas. Y ahí se armó la mundial. La Iglesia consideró inaceptable que un castigo divino, como el parto con dolor, fuera eliminado por cirujanos sin escrúpulos y utilizando productos químicos. El pobre Simpson no acabó en la hoguera porque ya no se llevaba en esa época, pero anduvo con el culo prieto durante una temporada. Menos mal que la Corona salió en su defensa. Cuando la Reina Victoria parió al Príncipe Leopoldo en 1853, otro ginecólogo, John Snow, activo en este y otros asuntos, le administró cloroformo. Su Graciosa Majestad quedó tan contenta con la prueba que repitió la experiencia en el parto de la Princesa Beatriz, en 1857. Y volvió a cumplirse una de las máximas que el Búho usa en su vida: "Si los ricos de verdad, los de toda la vida (que ahora hay mucho arribista), hacen algo, tú, por si acaso, prueba". Así que la población probó, verificó las bondades del cloroformo y aceptó su uso como anestésico, dijeran lo que dijeran los clérigos.

Desafortunadamente, y a pesar de su potencia, la práctica continuada hizo evidentes los problemas del uso de cloroformo en términos de efectos secundarios. Problemas, e incluso accidentes fatales, de tipo cardíaco, así como afectaciones de hígado hicieron que, en los años cuarenta del siglo pasado, el uso del cloroformo fuera poco a poco siendo evitado en anestesia y sustituido por su primo el tricloroetileno o Trilene arriba mencionado que, a su vez, fue también eliminado en la década de los noventa cuando se hicieron públicos resultados que ligaban su inhalación al cáncer de riñón. Y, como ha sido una constante en la descripción de las moléculas objeto de esta entrada, la fórmula química del Trilene, C2HCl3, tiene también pocas complicaciones hasta para los estudiantes de Bachillerato.

Al contrario que los gases y vapores arriba mencionados, el óxido nitroso (que en ambientes médicos se conoce también como protóxido de nitrógeno) sigue en uso, si no como anestésico general si como coadyuvante con otros anestésicos, o en aplicaciones en los que se necesiten sedaciones suaves. De hecho, mi dentista me lo administraba hace algún tiempo en las sesiones de limpieza, en forma de una mezcla oxígeno / óxido nitroso en la proporción 2:1, en un intento de que me sintiera más relajado y mis manos no sudaran ante las acometidas de los tornos. Los cocineros modernos también lo emplean en sus preparaciones. El gas se encuentra a presión en unas minúsculas balas que ellos usan para crear sofisticadas espumas en un periquete.

Podríamos hablar de anestésicos más modernos como el propofol o 2,6-diisopropilfenol, de fórmula molecular más compleja, C12H18O, que dicen quienes lo han probado que es una maravilla, pero la entrada ya se ha hecho un poco larga y aún tengo que colocar la música.

De Sergei Prokofiev, Romeo y Julieta, con la Filarmónica de Berlín y Claudio Abbado a la batuta.

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Los "químicos" que quisimos quitarle al humo. Y acabamos encontrando otros.

En charlas como la que daré el día 13 en Zarautz sobre aditivos alimentarios tipo E-, suelo explicar que los clasificados como conservantes cumplen una misión similar a la de otros conservantes utilizados desde hace muchos siglos. Y, además de la sal, suelo citar el ahumado de alimentos, una práctica que, por muy natural y tradicional que parezca, si nos ponemos a valorarla con el mismo criterio exquisito con el que a veces analizamos los conservantes de síntesis, podemos encontrar muchos problemas que merecen una adecuada consideración toxicológica. Al hilo de este asunto un reciente artículo, publicado en el Chemical & Engineering News, la revista de la American Chemical Society (ACS) que me llega mensualmente, plantea una curiosa paradoja. El artículo explica que la industria alimentaria, que hace décadas desarrolló productos destinados a reproducir el sabor del ahumado tradicional sin necesidad de ahumar los alimentos, se encuentra ahora con que algunos de esos productos tienen que desaparecer y se ve obligada a buscar nuevas maneras de conseguir el mismo efecto. Mientras tanto, el ahumado tradicional sigue vigente.

En el ahumado tradicional en frío, el alimento (carne, pescado, embutidos,..) se expone durante varias horas al humo generado por la pirólisis de la madera (la descomposición de la misma por efecto del calor en condiciones de poco oxígeno), lo que genera una compleja mezcla de nuevas sustancias que constituyen lo que para simplificar denominamos humo. Ese humo, introducido posteriormente en la cámara de ahumado, a una temperatura suficientemente baja como para que el alimento no llegue a cocinarse, aporta al mismo compuestos que contribuyen a su sabor y conservación. Pero, además de esos compuestos interesantes, el humo, en su complejidad, contiene otras muchas sustancias, algunas potencialmente peligrosas, como el formaldehído o los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), entre otras. Agencias regulatorias como la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) lleva años documentando la presencia de estos y otros contaminantes en los alimentos ahumados, para así poder evaluar el riesgo que puedan suponer a los humanos a las concentraciones en las que se encuentran en el alimento.

Pero el asunto que se cuenta en el artículo del C&EN, como ya he avanzado, no se refiere exactamente al ahumado tradicional. En 1895 el farmacéutico estadounidense Ernest H. Wright desarrolló y comercializó un condensado del humo derivado de la pirólisis de la madera, el llamado “humo líquido” que empezó a vender a los ganaderos para que estos pudieran comercializar carnes saladas y ahumadas sin tener que ahumar físicamente el alimento. Muchos años más tarde, especialmente a partir de la segunda mitad del siglo XX, las tecnologías existentes permitieron controlar la pirólisis de la madera, la condensación del humo en un líquido, la identificación de muchos de sus componentes e incluso la eliminación parcial de los más peligrosos. Por ejemplo, muchos hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) forman fases insolubles en agua, así que simplemente separándolas podemos eliminarlos en parte. Luego hay otros procesos físicos y químicos que permiten eliminar otras sustancias peligrosas.

Con esas herramientas en la mano, se empezaron a producir los llamados aromas de humo, con una idea ambiciosa: conservar las moléculas responsables del aroma, eliminando los componentes indeseables del humo, especialmente los HAP. Una lógica en principio impecable. Y durante años, esos aromas de humo comerciales constituían una forma de obtener el sabor ahumado, evitando parte de los inconvenientes del ahumado tradicional. En Europa, desde los años 80, esos aromas o aromatizantes de humo empezaron a comercializarse en diferentes países y en diferentes productos. Se han utilizado sobre todo en carnes, pescados y quesos, como alternativa al ahumado tradicional, aunque también se incorporaron a productos que nunca habían pasado por una cámara de ahumado, como sopas, salsas o snacks. La Unión Europea empezó a regularizarlos y estudiarlos en 2003 y años más tarde, en 2013, autorizó por primera vez, y por un plazo de diez años, una lista de diez productos primarios de aromas de humo, después de que la EFSA hubiera evaluado su seguridad.

Pero la cosa ha cambiado en estos más de diez años. En noviembre de 2023, la citada EFSA emitió un informe que proponía a la UE denegar la renovación del permiso que tenía la industria alimentaria para utilizar ocho de los diez aromatizantes arriba mencionados. La misma EFSA fundamentaba su revaluación actual en los avances científicos y técnicos introducidos recientemente, además de en metodologías de evaluación del riesgo que no estaban disponible cuando se realizaron las primeras valoraciones. En el caso de los avances, es evidente que, al menos en parte, se refiere a los experimentados por la Química Analítica, que cada vez es más capaz de proporcionarnos la compleja composición de ese humo, permitiendo así la evaluación toxicológica individual de sus componentes. En cuanto a las metodologías de evaluación del riesgo, la EFSA considera ahora que algunos de esos productos contenidos en el humo líquido podrían resultar genotóxicos para los humanos, es decir, que podrían dañar el material genético de las células, aumentando así el riesgo de desarrollar enfermedades como el cáncer y las enfermedades heredadas. Y, además, sus actuales normas implican que una mezcla que contenga una sustancia genotóxica debe considerarse en si misma como genotóxica. Pero la propia EFSA reconoce haber adoptado “un enfoque conservador en sus evaluaciones, lo que significa que se tienen en cuenta las hipótesis más desfavorables para estimar los peligros y los riesgos”.

La UE hizo caso del informe de la EFSA y prohibirá definitivamente la comercialización de esos productos en 2029. Como explica el artículo del CE&N que ha dado origen a esta entrada, los especialistas en aromas están metidos en una carrera contra reloj para tratar de recrear esos aromatizantes de humo a partir de compuestos que no sean peligrosos. El asunto me recuerda a las tribulaciones que han sufrido desde hace tiempo los expertos de aromas en productos de perfumería, cuando se fueron tratando de eliminar componentes de algunas colonias y perfumes, en algunos casos de marcas míticas (Chanel, Dior,…), porque se encontraron que muchos de ellos podían producir alergias e incluso alguno podía ser genotóxico. Si estáis interesados en el asunto podéis picar en esta entrada del Blog.

Uno podría pensar que esa alternativa al ahumado convencional por parte de los tecnólogos de los aromas ha resultado un fiasco. Pero, como siempre, la cosa es más complicada de lo que parece. Como consecuencias de las preocupaciones aparecidas durante la evaluación de los aromas de humo, los Estados miembros de la UE pidieron una comparación de los mismos con el ahumado convencional. Como esa comparación no resultó metodológicamente viable (sic), la Comisión encargó a la EFSA estudiar por separado la seguridad de los alimentos ahumados tradicionalmente. La propia documentación de EFSA, en ningún caso, habla de prohibir el ahumado tradicional, sino de evaluar los contaminantes que genera y estudiar, en su caso, medidas para reducir su presencia. ¿No resulta paradójico que retiremos con una cierta urgencia una tecnología diseñada para evitar algunos de los problemas del ahumado tradicional mientras que seguimos utilizando a este y proponemos ahora estudiar sistemáticamente sus contaminantes y los peligros inherentes?. Un agravio comparativo con las empresas fabricantes de esos aromatizantes de humo me parece más que evidente.

Mientras vemos lo que ocurre, creo que podemos seguir comiendo alimentos ahumados tradicionalmente cuando nos apetezca (algo que, en mi caso, no ocurre habitualmente). La cuestión que debemos tener en cuenta es el riesgo real asociado a las cantidades que consumimos, y no simplemente la presencia de sustancias potencialmente peligrosas. Si el consumo habitual de pescado ahumado supusiera un riesgo importante para la población, sería razonable esperar que los estudios epidemiológicos realizados en poblaciones con un consumo elevado del mismo hubieran proporcionado señales claras. Y, hasta ahora, que yo sepa, esas señales no parecen ser ni mucho menos tan contundentes como para justificar una alarma general.

Como bien contaba mi hermano murciano Dani Torregrosa hace tiempo, el famoso compositor inglés Edward Elgar (1857-1934) fue un gran aficionado a la Química, pese a no tener una formación académica reglada al efecto. Pues de Elgar, sus Sospiri (Sighs), por la Orchestra of the Age of Enlightenment.

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El regreso de la plata a los dientes

Hace unas semanas leí un artículo de mi admirado Josh Bloom, a propósito de un trabajo publicado recientemente en JAMA Pediatrics sobre un ensayo clínico aleatorizado que analiza la eficacia de una sustancia denominada diamino fluoruro de plata (su acrónimo inglés es SDF) para detener las lesiones de caries severa que se dan en la primera infancia. El ensayo incluyó nada menos que 830 niños y cerca de 2.000 lesiones dentales. A los seis meses, el 54% de las lesiones tratadas con SDF se habían detenido, frente al 22,5% del grupo control. En su artículo, Bloom se dedicaba después a explicar otros usos médicos de la plata pero una frase que aparece al final del artículo “Mercury is gone, but silver is back” (el mercurio se ha ido pero la plata ha vuelto) me resultó particularmente motivadora para escribir una entrada. Porque en este Blog, los dientes tienen una variada presencia bajo diferentes excusas y dado que hay mucho suscriptor reciente (gracias a todos), me parece una buena ocasión de hacer autopromoción de lo que ya está escrito y quizás no han leído.

Hace ya veinte años (2006) escribí una entrada sobre el mercurio, que titulé Un veneno con historia. La entrada contaba algunos desastres provocados por el mercurio en el pasado, la regulación tendente a su desaparición futura (2011), pero también el uso de compuestos de mercurio como el de la mercromina, particularmente querida en mi nido. En esa misma entrada conté también que, algunos de mis dientes estaban arreglados con amalgamas de mercurio, que databan de finales de los años setenta. En 2011 me tocó experimentar personalmente con la evolución de los materiales dentales. Mi dentista, y sin embargo amigo, decidió emprender un particular plan Renove de mi dentadura y empezó por retirar algunas de esas viejas amalgamas, a pesar de no haberme dado problema alguno. La sustitución se hizo por un material polimérico. Y aún siendo químico y dedicado profesionalmente a los polímeros, no pude evitar cierta desconfianza. Escribí entonces:

“...un relleno a base de un polímero, que ya veremos qué resultado da, que me conozco bien el percal y no todo es de color de rosa en los polímeros para dientes.”

No deja de tener cierta ironía que un químico de polímeros como un servidor se pusiera a desconfiar de los mismos con la brasa que he dado con ellos en este Blog, pero yo no las tenía todas conmigo. El caso es que me equivoqué porque, al menos por ahora, esos materiales dentales basados en polímeros siguen en mis dientes.

En 2021 publiqué una entrada titulada, sin demasiada imaginación, “Mercurio y amalgamas dentales”, en el que trataba de explicar mucho más extensamente los pretendidos problemas derivados de las mismas y que han hecho rico a más de un dentista dedicado a eliminarlas. En función del discurso que estoy construyendo, es bueno decir aquí que, como bien se detalla en un documento de la FDA americana, la amalgama dental es una mezcla de metales compuesta por mercurio líquido y una aleación en polvo de plata, estaño y cobre. Aproximadamente la mitad (50% en peso) de la amalgama dental es mercurio elemental. Para colocar una amalgama dental, tras perforar el diente para eliminar la caries y, bajo las condiciones de seguridad adecuadas, el dentista mezcla la aleación metalica en polvo con mercurio líquido para formar una pasta de amalgama. Esta pasta, ya blanda, se coloca y se moldea en la cavidad preparada, donde se endurece rápidamente formando un empaste sólido. La plata contribuye, entre otras cosas, a la resistencia mecánica, la resistencia a la corrosión y la estabilidad de la amalgama.

La entrada deja también claro que, de acuerdo con las agencias que cuidan de nuestra salud, las amalgamas no suponen riesgo alguno para la salud una vez puestas. Y que si hay algún riesgo es a la hora de eliminarlas, como bien dice el SCENIHR (Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks) de la UE: "Eliminarlas implica un aumento transitorio de la exposición de los pacientes a niveles relativamente altos de mercurio y no existe una justificación clínica para retirar las restauraciones de amalgama clínicamente satisfactorias, excepto en pacientes con sospecha de reacciones alérgicas a los componentes de la misma". Pero, en resumen y para lo que aquí nos interesa, si las amalgamas tienden a desaparecer de los gabinetes de los dentistas como material para reparar caries, el mercurio, la plata y los otros metales dejarán progresivamente de incorporarse a nuevas restauraciones dentales.

Hay otro protagonista químico que ha aparecido repetidamente en mis escritos sobre dientes. Y ese es el flúor. O, mejor dicho, los fluoruros, porque es esa la forma en la que el átomo de flúor se usa en aplicaciones para la salud dental. En 2015 escribí una entrada titulada “Lo que ilustra el viajar: caries y flúor” sobre una larga historia de más de cuarenta años, que empieza en 1900 con un joven dentista (Frederick McKay) que, al abrir su primera consulta, en una localidad muy alejada de su lugar de origen, comprobó que allí casi nadie tenía caries (poco usual en la época). Tras muchas vicisitudes que en la entrada se relatan, los desvelos del dentista acabaron, en 1945, con la primera fluoración de agua potable en la localidad de Grand Rapids, en Michigan, como forma de prevenir las caries, una práctica que demostró su eficacia y que ha conducido también a que la mayoría de las pastas dentífricas lleven fluoruros en su composición.

La idea química detrás de la eficacia de los fluoruros para prevenir la formación de caries es bastante sencilla, como expliqué someramente en 2021, en una entrada titulada “Dientes, flúor y ecologistas”. El esmalte de los dientes está constituido fundamentalmente por hidroxiapatita y los fluoruros favorecen la formación de una fase mineral más resistente frente al ataque ácido, llamada fluoroapatita. Aproveché la entrada para explicar también que la decisión de varias entidades guipuzcoanas de dejar de fluorar el agua potable de nuestros pueblos y ciudades no es debida a la presión de los grupos ecologistas, sino a que la salud dental de nuestros infantes ha mejorado mucho gracias al Plan PADI y a que ya tienen fluoruros en sus pastas dentales.

Y vayamos ahora a la novedad que me ha llevado a escribir todo esto y en la que vuelve, cual Guadiana dental, la plata que acompañaba al mercurio en las amalgamas y que ahora acompaña al flúor. El diamino fluoruro de plata o SDF tiene una fórmula bastante sencilla: [Ag(NH₃)₂]F, es decir, un complejo de plata con dos moléculas de amoniaco y un fluoruro. Y, en él, cada parte tiene su trabajo. La plata ejerce ahora una acción antimicrobiana sobre las bacterias implicadas en la caries. En la amalgama, en cambio, la plata estaba allí por razones completamente diferentes ya que formaba parte de la aleación que, al reaccionar con el mercurio, daba lugar al material restaurador. En el caso del fluoruro este contribuye, de nuevo, a frenar la desmineralización y favorecer la resistencia del tejido dental. La consecuencia resulta bastante llamativa: la caries puede detenerse sin necesidad de perforar el diente, poner anestesia y colocar una obturación. Basta con poner SDF sobre la parte dañada. Eso sí, hay que hacer un par de precisiones. El SDF no hace desaparecer la cavidad ni reconstruye el diente. Detiene o ralentiza la enfermedad. Además, la zona tratada suele adquirir una coloración negra bastante característica, como se ve en la foto que ilustra la entrada. Por eso no estamos hablando de una sustitución universal de los empastes. Pero como estrategia para detener la progresión de determinadas caries, especialmente en los primeros dientes de los niños pequeños, resulta extraordinariamente interesante, como constata el estudio publicado en JAMA Pediatrics.

Todo lo contado nos permite volver a la frase de Bloom Mercury is gone, but silver is back. Aunque quizá la historia completa sea algo más extensa. Primero utilizamos metales para reparar los dientes. Después desarrollamos nuevos materiales, como las resinas poliméricas. Mientras tanto, los fluoruros nos enseñaron que quizá era posible no limitarse a reparar el daño, sino evitar o frenar la desmineralización. Y ahora aparece una combinación de dos viejos conocidos de la química, plata y fluoruro, que permite atacar simultáneamente algunos de los componentes fundamentales del proceso de la caries en los más pequeños. No estamos ante una revolución que vaya a mandar mañana todos los empastes al museo de la odontología. Pero sí ante un ejemplo estupendo de algo que la química lleva haciendo desde hace mucho tiempo, cual es el encontrar nuevas aplicaciones para sustancias que conocemos desde hace siglos. La plata no es nueva. El fluoruro tampoco. Lo nuevo es la manera de combinarlos y utilizar sus propiedades.

Y, de paso, la noticia me ha permitido comprobar que, después de veinte años y unas cuantas entradas, los dientes siguen siendo un estupendo tema para contar una buena historia de química. Ahora que una de mis sobrinas es odontóloga, tengo además en casa una “garganta profunda” para enterarme de nuevas sustancias y nuevos materiales en odontología.

Hoy, en la música de cada entrada, un breve extracto de Don Juan de Richard Strauss, con la Filarmónica de Berlín y Gustavo Dudamel a los mandos. Todos trece años más viejos pero sonando igual de bien.

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