domingo, 22 de octubre de 2017

Jabalíes, esponjas y contaminantes persistentes

En el año 2004 la entonces Ministra de Medio Ambiente, Cristina Narbona, se adhirió a la campaña DETOX de la organización ecologista WWF/Adena (hoy WWF España) haciendo analizar su propia sangre y la de los altos cargos de su Departamento, a la búsqueda de una larga serie de sustancias químicas, consideradas tóxicas y, que según manifestó entonces la Ministra "son la cara oculta del progreso". No esconderé que no me hizo ni pizca de gracia esa adhesión, porque las noticias se fijaron en que todos los analizados tenían en su sangre una media de treinta y tantos de esos productos químicos pero, por mucho que busqué, en ningún sitio pude encontrar las cantidades detectadas, algo fundamental para saber si la Ministra estaba realmente intoxicada o no. Pero bueno, a lo que iba que me lío, en la lista de sustancias a buscar en los cuerpos de nuestr@s polític@s tenían un peso fundamental una serie de sustancias (y familias de sustancias) cuya característica fundamental es tener muchos átomos de cloro y/o bromo en su estructura. Ese es el caso del mismísimo DDT, las dioxinas y sus primos los furanos y los también famosos policlorobifenilos (PCBs para los amigos) y polibromo difenil éteres (PBDEs), estos dos últimos usados en diferentes aplicaciones contra el fuego. Todos los citados han sido prohibidos desde hace bastantes años pero siguen estando en candelero porque,  además de ser tóxicos, comparten otra característica que les hace peligrosos y es que se acumulan, y de forma persistente, en el organismo de los seres vivos. Es lo que se conoce como Contaminantes Orgánicos Persistentes (o por sus siglas inglesas POPs).

En el año 2011, un artículo del Chemical and Engineering News (CEN) firmado por Carmen Drahl llamó mi atención. Se resumía en él un trabajo publicado por científicos del Servicio de Salud y Seguridad Alimentaria del Estado alemán de Baviera, en el que daban cuenta del hallazgo fortuito de niveles relativamente altos de un antibiótico natural, la Drosofilina A, en la carne de jabalíes salvajes. Esa molécula es producida por un tipo de hongo conocido como Agaricus subatratus que parece gusta mucho a los amigos de Obelix. De nombre químico 2,3,5,6-tetracloro-4-metoxifenol, tiene la característica de poseer cuatro cloros en su molécula y parece acumularse en el cuerpo de los cochinos, porque las concentraciones medidas por los bávaros eran mucho más altas que las correspondientes al DDT, igualmente analizado por el equipo. No tiré mucho más del hilito en esa ocasión porque del artículo parecía desprenderse que la sustancia no era nociva para los jabalíes. Además, terminaba con una de esas frases con las que casi siempre acaban los artículos científicos, diciendo que comprender el mecanismo por el que la Drosofilina A no parece afectar a los jabalíes sería un buen punto de partida para el diseño de compuestos halogenados (como llamamos los químicos a los que tienen cloro y bromo) menos perjudiciales para el medio ambiente. Siempre me quedó la duda de la cantidad de Drosofilina que aparecería en un hipotético análisis de la sangre de Obelix.

Pero mañana lunes, el citado Chemical Engineering News (CEN) publica otro artículo (que ya lleva unos días en su versión web) que tiene que ver con compuestos halogenados de origen natural y que me ha permitido conocer una serie de hechos que no me resisto a contaros. El artículo está firmado por Deirdre Lockwood, quien comienza la historia contando cómo, a finales de los noventa, se encontró en huevos de una serie de aves marinas una molécula que, resumidamente, podríamos llamar un bipirrol halogenado, cuya estructura recuerda la de los PCBs ya entonces prohibidos y muy buscados por los investigadores en la vida animal y en el medio ambiente. Como la molécula no había sido registrada ni se encontraba en la literatura, la conclusión era que tenía que haberse originado en la Naturaleza, afirmación que los investigadores confirmaron mediante estudios de carbono-14, un isótopo radiactivo del carbono normal, que se va descomponiendo a lo largo de los años. La relación entre ese carbono-14 y el carbono total permite datar la fecha de síntesis de un determinado compuesto. Y así, si nuestro bipirrol hubiera sido generado a partir de sustancias provenientes del petróleo, formado hace miles de años, esa relación tiene que ser sustancialmente diferente de la de un bipirrol generado hace mucho menos tiempo por algún organismo natural.

Pero este bipirrol halogenado no es una rara avis en la Naturaleza. Compuestos polihalogenados (con varios cloros y/o bromos) como la Drosofilina A no son muy corrientes en el medio terrestre pero si en el mar. El artículo cita un libro en el que se recogen hasta 6000 compuestos de ese tipo que, fundamentalmente, se han encontrado en el mar. Uno de ellos es otro bipirrol con siete átomos de cloro (denotado como Q1) que se ha encontrado en la leche materna de varias mujeres de las Islas Faroe, en cuya alimentación hay un componente importante, la grasa de ballena, en la que el Q1 se acumula. Todavía no hay estudios de toxicidad concluyentes sobre estos bipirroles pero los investigadores sospechan que debe ser similar a sus "primos" sintéticos a los que se parecen.

Otro ejemplo de compuesto, este con cuatro bromos y denotado como 6-OH-BDE-47, es muy parecido a los PBDEs que se introdujeron en los setenta como retardantes a la llama, sustitutos de los entonces recién prohibidos PCBs y que, finalmente, también acabaron prohibidos. Este compuesto aparece en un tipo de esponja marina como la que veis en la foto que ilustra esta entrada y que pertenece a la familia de las Dysideidae. La presencia de esta sustancia en la esponja es importante y llega alcanzar el 10% de la misma, una vez seca. Estudios posteriores, sin embargo, demostraron que no es la propia esponja la que sintetiza el compuesto, sino una especie de bacteria simbiótica que vive en la esponja (Hormoscilla spongeliae) y que lo usa para protegerse de sus depredadores. De nuevo, tampoco se tienen por el momento datos concluyentes sobre su toxicidad pero, al igual que con los bipirroles, si sabemos que se acumula en el cuerpo humano, igual que sus parientes PBDEs, y que ya ha sido también detectada en la sangre de embarazadas coreanas y en el cordón umbilical de sus fetos en concentraciones del orden de las partes por trillón.

El asunto como veis es interesante y deja varios interrogantes en el aire, desde las cantidades de sustancias cloradas que la Naturaleza pone en el medio ambiente, a la posible toxicidad de muchas de ellas, que nadie ha estudiado porque hemos andado atareados en las producidas por el hombre. También permite abordar el problema de por qué algunos microorganismos son capaces de destruir eficientemente sustancias como los PCBs. Como dice un investigador citado en el artículo del CEN, llevan muy pocos años en esa labor de limpieza y no parece que sus genes hayan tenido tiempo todavía para adaptarse a esa labor. Lo que implicaría que se trata de una capacidad que han adquirido a lo largo de los tiempos y que sería interesante investigar para sacar conclusiones y nuevas estrategias para eliminar esas sustancias tan resistentes a desaparecer del medio ambiente. Y, finalmente, queda muy evidente la magnitud del “arsenal químico” que nos queda por descubrir en el fondo del mar. Para bien y para mal.

A mi el artículo me ha encantado y voy a utilizarlo en una charla del próximo 6 de noviembre para mostrar la difusa frontera que separa lo natural de lo sintético.

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miércoles, 11 de octubre de 2017

La prehistoria de la memoria del agua

La controversia entre los partidarios y detractores de la homeopatía, que ya dura más de un siglo, tiene un antes y un después de la introducción de la llamada "memoria del agua", tras la publicación en Nature, el 30 de junio de 1988, de un artículo firmado por el grupo liderado por el médico e investigador francés Jacques Benveniste. Dicho artículo trataba de la activación de ciertos glóbulos blancos (daré más detalles después) por unas disoluciones de un anticuerpo que, como los mismos autores reconocían en el texto del artículo, eran tan diluidas que estaban más allá del límite de Avogadro o, contado para que todo el mundo lo entienda, se había diluido tanto la disolución de partida del anticuerpo que era imposible que esas altas diluciones contuvieran ni una sola molécula del mismo. Algo que tiene mucho en común con los remedios homeopáticos, una gran parte de ellos preparados a esas altas diluciones, antes de ser evaporados sobre los gránulos habituales.

Desde entonces, hace ya casi treinta años, médicos y científicos partidarios de la homeopatía siguen buscando el fundamento de esa posible "memoria" y, en años más recientes, la cosa se está poniendo casi imposible de seguir a quien no tenga unos conocimientos más que básicos de la estructura del agua líquida, de alta biología o, incluso, de mecánica cuántica. No llegaré a tanto en esta entrada. Al hilo de un par de libros que he leído recientemente en torno a Benveniste y la "memoria del agua", me propongo contaros la historia previa a la publicación del famoso, y polémico, artículo que dio lugar a ese concepto. Tiempo habrá para considerar las posteriores derivas del asunto.

A principios de este año Guillermo Peris, un Profesor de la Universitat Jaume I, al que sigo en Twitter, me comentó en una conversación privada que estaba leyendo un libro aparecido en 2016 bajo el título "Ghosts of molecules", escrito por Francis Beauvais, uno de los firmantes del mencionado artículo de Nature. Se trata de la versión en inglés de la segunda edición francesa, aparecida en 2015, que corregía y aumentaba la primera edición, publicada también en francés en 2007. Se puede descargar gratuitamente aquí esa segunda edición en ambos idiomas. El libro está estructurado en dos partes bien diferenciadas que tienen como frontera el acontecimiento de la propia publicación del artículo de Nature. Lo he leído y releído varias veces desde entonces y, gracias a él, he descubierto otro libro, una obra póstuma del propio Benveniste, publicado por tres de sus hijos bajo el título "Ma verité sur la memoire de l'eau" que, en formato pdf y en francés, os podéis descargar gratuitamente aquí.

A través de ellos he descubierto la compleja personalidad del citado Jacques Benveniste, alguien que quería ser piloto de carreras en su juventud y estudiar Ingeniería Mecánica para estar cerca de los coches pero que, finalmente y por una serie de razones, acabó estudiando Medicina. Tras un periodo de diez años como médico en diferentes Hospitales de París, comenzó a simultanear su trabajo de médico con el de investigador en Inmunología en el Instituto del Cáncer (CNRS) de Villejuif. En esa situación le pilló la atmósfera previa y posterior del mayo del 68 en el que, como militante del PS francés, tuvo sus más y sus menos con relevantes figuras del panorama médico e investigador del país de los galos, incluido el Premio Nobel de Medicina de 1965 André Lwoff. Otro hecho que muestra su carácter inconformista son sus críticas reiteradas (por ejemplo, en la Tribune Libre del periódico Le Monde) sobre el sistema de mandarines que controlaba el panorama médico y científico de la Francia del momento. Sea por ese ambiente irrespirable para él o por otras razones que no quedan claras, a principios de 1969 aceptó un contrato de la Scripps Clinic and Research Foundation en La Jolla, California, Institución dirigida por el Prof. Frank Dixon, uno de los pioneros de la inmunología.

A partir de ese momento inició lo que debería haber sido una exitosa carrera científica (y en parte lo fue), que puso sus cimientos en una serie de artículos en prestigiosas revistas sobre el llamado Factor Activador de Plaquetas (PAF), una especie de mediador entre los glóbulos blancos y las plaquetas, con importantes repercusiones en fenómenos ligados a las alergias y a otras patologías inflamatorias.

De vuelta en Paris, tres años después, con una aureola de investigador de prestigio pero controvertido en los medios de su país, Benveniste acabo creando una unidad de investigacion sobre "Inmunopatología de la alergia y la inflamación", la Unidad 200 del INSERM (Instituto Nacional de la Salud e Investigación Médica), que pronto creció en dinero y personal, y entre cuyas líneas estaba el estudio de los basófilos, un tipo de glóbulos blancos que juegan un papel importante en las reacciones alérgicas. En presencia de alérgenos como el polvo, el polen, la clara de huevo, etc., esos basófilos pierden unos gránulos existentes en su citoplasma (un proceso llamado degranulación), liberando al mismo tiempo ciertas sustancias como la histamina.

En esa unidad apareció a principios del año 1980 Bernard Poitevin, que finalmente también firmaría el trabajo de Nature, un estudiante de doctorado que había empezado su Tesis sobre el mediador PAF descubierto por Benveniste. Pero Poitevin era también médico homeópata y entre finales del 81 e inicios del 82 propuso a Benveniste realizar experiencias sobre los efectos de los preparados homeopáticos en modelos biológicos de laboratorio. Benveniste le dejó hacer, entre otras cosas porque Poitevin venía con dinero debajo del brazo, de la mano de los Laboratorios Homeopáticos de Francia (LHF). En esas mismas fechas, Boiron, una de las grandes empresas de homeopatía hoy en día, se puso en contacto con Benveniste para tratar de reproducir en su laboratorio ciertos resultados obtenidos por Jean Saint-Laudy (que también aparece como autor en el artículo de Nature), un médico de un laboratorio privado que había utilizado un método ideado por Benveniste para contar, bajo un microscopio, los basófilos que se degranulaban. Boiron acabó firmando otro contrato con Benveniste en 1983, año en el que esa empresa absorbió a los Laboratorios Homeopáticos de Francia. Hay que decir también que, en esa época, el Laboratorio de Benveniste recibía la parte más relevante de su financiación exterior de importantes empresas farmacéuticas.

Así que ya tenemos un pequeño germen de experiencias homeopáticas en el seno del Grupo de Benveniste. Saint-Laudy trabajando sobre el efecto inhibidor de la histamina a altas diluciones en la degranulación de basófilos y Poitevin en el mismo efecto pero utilizando para ello un conocido preparado homeopático, Apis Mellifica, obtenido a partir de un extracto (o tintura madre) en alcohol de abejas machacadas y diluido muchas veces. Según las memorias de Benveniste, él no creía en absoluto en que una alta dilución de algo pudiera tener actividad biológica pero cuando Poitevin empezó a presentarle ciertos resultados que contradecían su opinión, empezó a picarle la curiosidad. En setiembre de 1984 Pointevin presentó sus primeros resultados sobre la Apis Mellifica en un Forum de Jóvenes Investigadores y, en enero de 1985, Benveniste impacta a los medios franceses cuando, en una Mesa Redonda organizada por la revista Impact-Medicine, dice que las altas diluciones ya no son un problema de la homeopatía y, para avalar esa opinión, presenta los resultados de Pointevin. Todo hay que decirlo, la Ministra francesa de Sanidad de la época era favorable a las medicinas alternativas y a que los remedios homeopáticos se reembolsaran por la Seguridad Social francesa.

A principios de 1986, Benveniste hace circular, a nivel interno de su Grupo, un primer manuscrito que pretendía enviar a Nature y en el que se resumían los resultados de la inhibición de la degranulación de basófilos causada por la Apis Mellifica y la histamina a altas diluciones. En esa consulta interna, alguien apuntó los problemas que podría causar en el Consejo Editorial de Nature la mención en el artículo a preparados homeopáticos. Tomando en cuenta esa sugerencia, Benveniste decidió eliminar los resultados de la Apis Mellifica (que se enviaron a otra revista) y centrarse solo en la histamina a altas diluciones. Tras esos cambios, en junio de 1986, el artículo se envía a Nature, que lo rechaza en noviembre de 1986 pero abriendo la puerta a reconsiderarlo si otros laboratorios confirman los resultados.

A partir de ahí, en unos frenéticos 1987 y 1988, Benveniste y los editores de Nature mantienen una dura pelea que configura la versión final del artículo que finalmente se publicará en la revista. Por un lado, se realizan ensayos en otros laboratorios situados en Milán, Toronto y Tel-Aviv, con resultados no siempre favorables a las tesis de Benveniste, como ocurrió en Israel. Al mismo tiempo, se produce un cambio importante de estrategia que afectaría sustancialmente al contenido del artículo finalmente publicado. Durante las experiencias con la histamina, se adicionaba a las muestras de basófilos cantidades de un anticuerpo, el denominado anti-inmunoglobulina E (anti-IgE) para provocar una degranulación previa y poder ver así el efecto de las diluciones de histamina a la hora de inhibirla. En esos meses, el grupo de Benveniste cree tener resultados que muestran que la anti-IgE es capaz de activar la degranulación no solo a concentraciones habituales sino a muy altas diluciones, de nuevo por encima del límite de Avogadro. Eso hace que el interés del grupo pase de considerar altas diluciones de histamina que inhiben la degranulación a altas diluciones de anti-IgE que la provocan.

En agosto de 1987 Benveniste envía un segundo manuscrito que solo contenía resultados de la activación de la degranulación por altas diluciones de anti-IgE. El editor de Nature, John Maddox, contesta en noviembre rechazando el artículo. Benveniste se cabrea y lo manifiesta por correo y por teléfono y, de nuevo, Nature abre una puerta (finales de enero de 1988) pidiendo que se complete el artículo con una explicación de los mecanismos por los que una dilución tan alta, en la que no puede haber ni una sola molécula de anti-IgE, puede causar ese efecto de activación. Benveniste le contesta el 2 de febrero de 1988 en una carta en la que, como posibles causas, ya aparecen términos como "moléculas fantasmas" (que da lugar al título del libro que ilustra esta entrada) que "pudieran estar compuestas por moléculas de agua ordenadas previamente en torno a la molécula de anti-IgE".

Entre marzo y abril de 1988 hay nueva correspondencia y llamadas de teléfono entre Benveniste y Maddox y se introducen pequeños cambios en el texto. A finales de abril, Benveniste se va a las Bermudas a un Congreso en el que participan varios Premios Nobel, donde pronuncia una conferencia sobre las altas diluciones que, según él, atrajo el interés de muchos de ellos. En una nueva carta enviada desde allí a Nature, aparece una referencia al Prof. Emilio Dei Giudice, de la Universidad de Milán, autor de una teoría sobre "la organización de dipolos de agua, creando una campo electromagnético que puede reproducir el previamente originado por la molécula que estamos diluyendo".

El 27 de mayo de 1988 se celebra un Congreso Nacional de Homeopatía en Estrasburgo. Las crónicas enviadas desde allí por los corresponsales de Le Monde y Liberation parecen estar en el origen del término "memoria del agua". Le Monde reproduce frases de una rueda de prensa de Benveniste hablando de "un efecto molecular sin molécula" o de "moléculas fantasmas, de improntas moleculares, de un agua que habría conservado el recuerdo de las sustancias con las que ha estado en contacto”. La idea de que el agua pudiera tener memoria empieza a materializarse pero parece que el término exacto "memoria del agua" lo introdujo el corresponsal de Liberation en una crónica fechada el 30 de mayo. La personalidad desbordante de Benveniste fue más allá en esas declaraciones y llega a decir esos días que “El procedimiento que hemos usado es similar a agitar las llaves de un coche en el Sena, en el Pont-Neuf, y luego coger unas gotas del río en la desembocadura de El Havre y hacer que arranque ese coche y no otro”.

El caso es que, probablemente, el eco de las últimas declaraciones de Benveniste en los medios franceses fuera la causa por la que Maddox, el editor de Nature, diera su brazo a torcer y publicara el artículo el 30 de junio de 1988. En él, las altisonantes frases anteriores se matizan bastante y se resumen en una corta explicación sobre el sorprendente efecto de las altas diluciones: "El agua puede actuar como un “molde” para la molécula, por ejemplo a través de una red de enlaces de hidrógeno o merced a campos eléctricos y magnéticos. En el momento presente, sólo podemos especular sobre la naturaleza de la actividad específica presente en las disoluciones altamente diluidas".

A partir de la publicación del artículo empezaron las desgracias para Benveniste y su Grupo. El INSERM no le respalda en lo relativo a las altas diluciones y él tiene que admitir que una curiosa Comisión nombrada por Nature (con el mago Randi incluido) visite su laboratorio y asista a una repetición de los experimentos, que los comisionados consideraron llenos de errores experimentales y estadísticos. Y tras esos dos reveses y como él mismo cuenta: "A partir del otoño de 1988 y, en pocas semanas, me convierto en un paria de la Ciencia. Prácticamente ningún científico francés acepta ver su nombre junto al mío".... "En los medios de la homeopatía, no se me proporciona más que un soporte mínimo, por no decir altamente diluido. En junio de 1988 tras la euforia de la aparición del artículo, Boiron, cuyo Director científico es uno de los firmantes (Poitevin) del mismo, me había anunciado créditos ilimitados a mi disposición. Un mes más tarde, la Dirección de la empresa estima que si el INSERM no apoya mis investigaciones, no puede seguir financiándome. El dinero se corta brutalmente en junio de 1989. Las ratas abandonan el barco".

Benveniste no dio su brazo a torcer y siguió hasta su muerte defendiendo la validez de sus experimentos con las altas diluciones de moléculas de actividad biológica. Pero eso forma parte ya de la segunda parte del libro de Francis Beauvais y se queda para otra entrada que esta ya es larga y un poco prolija.

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