Trabajar duro para nada. O quizás no.
En una de las primeras entradas de este Blog os contaba la historia de uno de los medicamentos contra el cáncer más exitosos en ventas del mercado farmacéutico, el Paclitaxel, más conocido por Taxol, el nombre con el que compañía Bristol-Myers Squibb lo comercializó en 1993 para hacerse de oro con él. El que esté interesado en la historia puede leerla aquí pero voy a resumir, para los más vagos, los aspectos más relevantes de esa entrada que, como todas las que escribí en 2006, no han sido muy visitadas.
La historia del Taxol arranca con un proyecto iniciado en 1958 por el National Cancer Institute, cuyos objetivos culminaron con la recogida de unas 35.000 plantas diferentes, en un intento de buscar en ellas componentes que pudieran tener actividad anticancérigena. Uno de los resultados más prometedores se obtuvo con la corteza del llamado tejo del Pacífico (Taxus brebifolia), cuyos extractos parecían tener un efecto beneficioso en ciertos procesos cancerosos. Hicieron falta más de diez años para identificar, en la compleja mezcla que constituye un extracto, la molécula causante de tales efectos beneficiosos, el mencionado Paclitaxel o Taxol, una molécula de aúpa, como yo la denominé en la entrada original, con nada menos que 112 átomos y 12 carbonos asimétricos. Y además, para obtener 300 miligramos (0.3 gramos) de ella en estado puro se necesitaba usar la corteza entera de un árbol adulto que tarda casi 200 años en crecer hasta el tamaño adecuado.
Así que para no cargarse la población mundial del tejo del Pacífico, hubo que sintetizar en el laboratorio la molécula, poniendo cada átomo en su sitio, a través de una serie complicada de pasos, como si de un mecano se tratara. Todo un reto para los químicos orgánicos. Que finalmente lo consiguieron, usando una vía química con truco, que no partía de cero sino de otra molécula algo más sencilla y extraíble de bayas y agujas de otro tejo. Lo que no implicaba cargarse el árbol sino recoger de él componentes que, como las bayas y agujas, se regeneran año tras año.
A finales de julio de este año, el Journal of the American Chemical Society (JACS) publicaba un artículo [J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9425−9428] que tenía que ver con un asunto que recordaba la historia precedente del Taxol, aunque, en este caso, el resultado final se puede calificar, sin ambajes, como de auténtico chasco para los investigadores implicados.
La molécula bautizada como Maoecrystal V (la V es una letra y no un número romano) es también una compleja molécula orgánica que, en el año 2004, se aisló de una planta usada en la medicina tradicional china, la Isodon eriocalyx. Los primeros resultados parecían indicar que esa molécula tenía unas interesantes propiedades antitumorales en diversos tipos de cánceres. De nuevo, los químicos se pusieron manos a la obra, a la búsqueda de las rutas de síntesis más adecuadas para obtener cantidades suficientes de esa molécula, cantidades necesarias para los ensayos clínicos pertinentes. La cosa de nuevo ha llevado su tiempo y el artículo mencionado recoge los detalles de una complicada vía de síntesis (al menos para mí) que permitió preparar unos 80 miligramos (una minucia me diréis) del citado compuesto.
Los experimentos posteriores, destinados a evaluar los efectos de esa molécula sobre diferentes tipos de cánceres (se seleccionaron hasta 30 de ellos), han sido un auténtico desastre y la "moleculita" en cuestión parece tener poco, si algún, efecto en todos esos cánceres.
Así que los autores han quedado como unos reputados químicos orgánicos pero, al menos por el momento, no van a tener a la puerta del laboratorio multinacionales farmacéuticas esperándoles con un talonario de muchos ceros.
La historia del Taxol arranca con un proyecto iniciado en 1958 por el National Cancer Institute, cuyos objetivos culminaron con la recogida de unas 35.000 plantas diferentes, en un intento de buscar en ellas componentes que pudieran tener actividad anticancérigena. Uno de los resultados más prometedores se obtuvo con la corteza del llamado tejo del Pacífico (Taxus brebifolia), cuyos extractos parecían tener un efecto beneficioso en ciertos procesos cancerosos. Hicieron falta más de diez años para identificar, en la compleja mezcla que constituye un extracto, la molécula causante de tales efectos beneficiosos, el mencionado Paclitaxel o Taxol, una molécula de aúpa, como yo la denominé en la entrada original, con nada menos que 112 átomos y 12 carbonos asimétricos. Y además, para obtener 300 miligramos (0.3 gramos) de ella en estado puro se necesitaba usar la corteza entera de un árbol adulto que tarda casi 200 años en crecer hasta el tamaño adecuado.
Así que para no cargarse la población mundial del tejo del Pacífico, hubo que sintetizar en el laboratorio la molécula, poniendo cada átomo en su sitio, a través de una serie complicada de pasos, como si de un mecano se tratara. Todo un reto para los químicos orgánicos. Que finalmente lo consiguieron, usando una vía química con truco, que no partía de cero sino de otra molécula algo más sencilla y extraíble de bayas y agujas de otro tejo. Lo que no implicaba cargarse el árbol sino recoger de él componentes que, como las bayas y agujas, se regeneran año tras año.
A finales de julio de este año, el Journal of the American Chemical Society (JACS) publicaba un artículo [J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9425−9428] que tenía que ver con un asunto que recordaba la historia precedente del Taxol, aunque, en este caso, el resultado final se puede calificar, sin ambajes, como de auténtico chasco para los investigadores implicados.
La molécula bautizada como Maoecrystal V (la V es una letra y no un número romano) es también una compleja molécula orgánica que, en el año 2004, se aisló de una planta usada en la medicina tradicional china, la Isodon eriocalyx. Los primeros resultados parecían indicar que esa molécula tenía unas interesantes propiedades antitumorales en diversos tipos de cánceres. De nuevo, los químicos se pusieron manos a la obra, a la búsqueda de las rutas de síntesis más adecuadas para obtener cantidades suficientes de esa molécula, cantidades necesarias para los ensayos clínicos pertinentes. La cosa de nuevo ha llevado su tiempo y el artículo mencionado recoge los detalles de una complicada vía de síntesis (al menos para mí) que permitió preparar unos 80 miligramos (una minucia me diréis) del citado compuesto.
Los experimentos posteriores, destinados a evaluar los efectos de esa molécula sobre diferentes tipos de cánceres (se seleccionaron hasta 30 de ellos), han sido un auténtico desastre y la "moleculita" en cuestión parece tener poco, si algún, efecto en todos esos cánceres.
Así que los autores han quedado como unos reputados químicos orgánicos pero, al menos por el momento, no van a tener a la puerta del laboratorio multinacionales farmacéuticas esperándoles con un talonario de muchos ceros.
8 comentarios:
Me gusta tu blog, Búho, porque nos cuentas la historia ... y ahí nos damos verdadera cuenta de los "ires y venires" para llegar a un compuesto útil en medicina...Y si no fuera por esas hormiguitas trabajadoras y persistentes, podríamos haber desaparecido como especie.
Además, aprendemos a valorar el trabajo.
Estaría bien conocer cual es la razón de que los resultados preliminares no se obtuviesen con la molécula sintetizada. Se sobreentiende que del producto de síntesis es el mismo que con el que llevaron a cabo los ensayos iniciales.
Yo también pensé lo mismo, Sebastián. Los autores comentan "The results were disappointing however, showing little to no anti-cancer activity, suggesting the ‘originally exciting findings’ were due to impurities or flawed screening assays."
La verdad es que el argumento de los autores es poco convincente. Si los ensayos preliminares eran tan poco fiables no se explica que se tomaran como justificación de una síntesis tan compleja. Si las impurezas eran los verdaderos compuestos activos, esas impurezas si que merecen una investigación, no crees?
Los autores también han contestado a esa crítica en una entrevista que les hizo ChemistryWorld. Y echan la culpa a otros, a los que aislaron la molécula en 2004:
‘We need to hold the natural product isolation community to a higher standard for reproducibility and data reporting,’ Baran tells Chemistry World. ‘I don’t think synthesis people wasted their time making this molecule at all, but if the effort could have been expended on a structure that actually had real biological activity it might have done an even greater good for humanity.’
Dice la leyenda que una vez le preguntaron a Edmund Hillary que porqué escaló el Everest y el gran montañero contestó: "Porque está ahí".
Bueno, pues esto es también lo que mueve a los grandes químicos orgánicos sintéticos a (intentar) realizar la síntesis total de una sustancia compleja, generalmente un producto natural. Es el reto de hacer algo complejo en un laboratorio.
Y luego hay también otro aspecto y es que, al igual que muchas rutas de montaña, "el camino es más interesante que la meta". Y durante este proceso se pueden encontrar nuevas reacciones químicas, nuevos métodos, descubrir nuevas leyes de la química, intermedios úiles en otras aplicaciones etc.
Y, por cierto, la síntesis que ha publicado Phil Baran y su equipo es una obra de arte en síntesis orgánica (por el planteamiento, por la ejecuciónn, por la escala,...) y 80 mg es una enorme cantidad para una síntesis total de un producto natural.
Gracias maestro.
Gracias a ti. Con tus posts siempre aprendo.
Un abrazo.
Bernardo
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