La síntesis del sutil aroma del ámbar gris

Supongo que mis inteligentes lectores saben que, a pesar de los atractivos mensajes de marketing de la mayoría de los perfumes, el contenido de sus frascos de diseño tiene poco de natural. Hoy en día, el comercio de los aromas constitutivos de esos perfumes es un multimillonario negocio manejado por unas pocas (muy pocas) empresas químicas que, desde los años 30, están invirtiendo mucho dinero en desentrañar y sintetizar las sustancias químicas que proporcionan sus olores atractivos a flores, plantas y hasta animales, para vendérselas a los fabricantes de perfumes y colonias de todo tipo. Eso ha permitido rebajar el precio de muchos de esos aromas, antaño obtenidos de fuentes naturales, y producir otros nuevos que no se encuentran en la naturaleza. Lo que de alguna forma explica la eclosión de las tiendas de perfumes en muchos sitios (incluido mi Donosti). Hoy vamos a dedicar la entrada a un conocido aroma, proveniente originalmente de los excrementos de un tipo de ballena, el cachalote (Physeter macrocephalus). Estamos hablando del ámbar gris (o ambré gris en français).

El ámbar gris es un producto fecal (un coprolito) del cachalote. Está bien establecido que se produce en su tracto gastro-intestinal como consecuencia de los daños que allí se generan al ingerir sepias y calamares de gran tamaño, con picos córneos hirientes. Al final, el animal expulsa el coprolito (o muere por no poder expulsarlo), en forma de un sólido negro y algo viscoso, con restos de sepia y calamar incluidos y con aromas fecales como nota olfatoria distintiva. Ese excremento animal flota en el agua y va sufriendo un proceso de oxidación debido al oxígeno del aire, el sol, al agua de mar y la temperatura, que lo va convirtiendo progresivamente en algo más blanquecino y duro. En terminología de los perfumistas, un ámbar gris "maduro" (tanto más cuanto más blanco) tiene un aroma semidulce y seco, con notas marinas, de tabaco, de cuero y ligeramente almizclado. Es, además, un buen fijador para que otros aromas más volátiles pervivan en la piel.

Estas características han atraído desde el pasado el interés por el citado excremento. Marco Polo ya habla del comercio del ámbar gris en el siglo XIII. Así que, encontrar uno de estos coprolitos, algo completamente casual, ha sido siempre un buen negocio para quien lo encuentra, sobre todo si pesa los 127 kilos que un pescador encontró en el esqueleto de un cachalote, varado en una playa yemení, en febrero de 2021. Además, los trozos de ámbar gris tienen la curiosa característica de que se pueden quemar, como el incienso, con un olor bastante placentero. Incluso hay gentes que se lo comen, al atribuirle propiedades afrodisíacas. En Marruecos se suelen añadir pequeños trozos de ámbar gris al té.

Uno puede comprar hoy en día en internet tinturas más o menos concentradas de ámbar gris, obtenidas tras machacar finamente el producto original y dejarlo reposar en alcohol durante un par de meses. Pero esas tinturas son caras (muy caras) debido a que su localización es completamente errática. Además, en algunos sitios, el comercio del ámbar gris está sometido a legislaciones restrictivas severas (en USA está prohibido incluso poseer ámbar gris a título personal) y las grandes empresas del perfume, salvo raras excepciones, hace tiempo que no usan tinturas del ámbar "natural" y han recurrido a otros sustitutos que recrean el aroma original.

La historia del ámbar gris de síntesis arranca en los años treinta, cuando uno de los actuales gigantes del mercado de los componentes de perfumería, Firmenich, inició una concienzuda investigación sus aromas distintivos, descubriendo que en el origen de los componentes volátiles que le dan su exclusivo olor, está una sustancia química sin olor conocida bajo el nombre de ambreína. Esa sustancia, como consecuencia de los procesos que sufre durante su vagabundeo por el mar, acaba convirtiéndose en una molécula química concreta, el (-)-ambrox, que es la que proporciona al ámbar su característico olor dulce. La notación con los dos guiones (uno entre paréntesis) no es un error mío al picar el texto. Son formas de nombrar las sustancias que tenemos los químicos, gentes muy retorcidas, como sabéis.

Así que el camino estaba listo para que los químicos de Firmenich (y otras empresas) se pusieran a la búsqueda de la vía de síntesis más interesante para obtener el mencionado (-)-ambrox a nivel industrial. Y no tardaron en descubrir, ya en fecha tan temprana como 1950, la posibilidad de utilizar extractos de plantas como la salvia, la caña de azúcar o la caña de remolacha, para proveerse de una sustancia base, el esclareol, que mediante una serie de pasos de química clásica, les acababa proporcionando el (-)-ambrox, que diversas marcas han tenido en el mercado bajo distintas denominaciones comerciales.

Un avance notable en los procesos de obtención industrial del (-)-ambrox se ha producido, recientemente, como una derivada más de los trabajos de Frances H. Arnold, Premio Nobel de Química 2018. Como explica la propia página del Premio, “en 1993, Arnold llevó a cabo la primera evolución dirigida de enzimas, proteínas que catalizan reacciones químicas. La evolución -la adaptación de las especies a distintos entornos- ha creado una enorme diversidad de vida. Arnold ha utilizado los mismos principios -cambio genético y selección- para desarrollar proteínas que resuelvan los problemas químicos de la humanidad. Entre los usos de sus resultados figuran la fabricación de sustancias químicas más respetuosas con el medio ambiente, como los productos farmacéuticos, y la producción de combustibles renovables”. Y, añado yo, de aromas como nuestro ambrox.

La relativamente reciente disponibilidad de una nueva sustancia, β-farneseno, producida por fermentación de biomasa y empleada en la fabricación de biocombustibles, ha permitido explorar nuevas vías para sintetizar homofarnesol, un precursor del (-)-ambrox. La transformación de homofarnesol en (-)-ambrox ha sido posible mediante el concurso de una enzima denominada escualeno hopeno ciclasa (SHC), generada mediante técnicas que descansan en los trabajos de Frances Arnold, arriba mencionados.

Givaudan, la multinacional que ha llevado a cabo ese nuevo proceso lo ha vestido como un importante logro sostenible, ya que todo el proceso implica sustancias obtenidas de la biomasa y el ambrox final es biodegradable. Aducen que será difícil que se produzca en el próximo futuro un nuevo cambio suficientemente drástico como para competir con este su reciente logro. Ya veremos porque, este mismo agosto, unos investigadores del Max Planck Institute acaban de publicar en Nature otra vía sintética al (-)-ambrox, que no tiene nada que ver con la catálisis enzimática. Esta alternativa presenta el “problema” de emplear un alcohol fluorado como disolvente y ya se sabe que hoy en día lo del flúor tiene mala prensa, aunque dicen los autores que es fácil de recuperar.

Si queréis experimentar con perfumes que lleven el sutil ambrox, hay muchas marcas conocidas que lo introducen en las complejas fragancias de sus perfumes y aguas de perfume, toilette o colonia. Pero este vuestro Búho, por pura casualidad derivada de curiosear de vez en cuando en una perfumería próxima a casa, descubrió hace unos años una fragancia conocida como Molecule 02, de la serie Escentric Molecule del perfumista alemán Geza Schoen, constituida exclusivamente por la molécula de (-)-ambrox, disuelta en alcohol hasta una concentración del 13,5%. Toda una rareza, en un mundo en el que lo normal, al analizar una determinada fragancia, es que te encuentres con varias decenas de sustancias químicas distintas en concentraciones minúsculas.

Y la música que no falte. A tono con el aroma que nos ha ocupado en la entrada, algo también sutil. De Erik Satie, la Gymnopédie 1 con el pianista Alessio Nanni.

P.D. Esta entrada sustituye a una publicada en marzo de 2018. Los avances que se han producido desde entonces en la síntesis del (-)-ambrox hacían necesaria esta actualización. Y así aprovecho para vender entradas viejas a suscriptores recientes.

Café descafeinado y un cancerígeno

En la entrada más visitada en la historia de este Blog, hice una revisión de los diferentes métodos para obtener el café descafeinado. Todo iba al hilo de un método que entonces se estaba poniendo de moda (mi entrada es de 2016), patentado por una multinacional, que proclamaba ser un método “natural” para descafeinar el café a base de emplear solo agua. Si repasáis la entrada veréis que la cosa no estaba tan clara. En cualquier caso, el café se ha seguido descafeinando por otros métodos como los que allí se describían, entre los que se encuentra el llamado método europeo, en el que se emplea una sustancia química, el cloruro de metileno (también llamado dicloro metano), que ha salido recientemente en los medios por la petición de un grupo ecologista llamado Environmental Defense Fund (EDF), para que la Food and Drug Administration (FDA) americana lo prohiba en la fabricación del café descafeinado. El argumento, en breve, es que se trata de una sustancia cancerígena de la que pueden quedar restos en el café descafeinado una vez procesado de esa manera.

El EDF es un grupo de activistas que sigo desde hace tiempo. En una entrada también ya un poco viejuna (el Blog y yo tenemos ya demasiada edad) os hablaba de ellos por el papel indirecto que jugaron en el descubrimiento de los Trihalometanos (THMs), esas sustancias que se generan como subproductos en la cloración del agua potable y que provocaron una gran alarma en los años 80. Las aguas volvieron a su cauce y hoy, tras más de un siglo clorando agua por todo el mundo, sabemos que la concentración de esas sustancias puede medirse y controlarse adecuadamente y, si se ha producido algún incidente, ha sido más por no clorar que por clorar. Recientemente, les he seguido con otros intereses, por ser de los pocos grupos ecologistas que reconocen el papel importante que el gas natural, aunque combustible fósil, puede jugar en una transición ordenada hacia la descarbonización.

Pero es verdad que dado que cubren muchos campos, de vez en cuando lindan territorios más propios de la pseudociencia que otra cosa. Lo cual, todo sea dicho, redunda en beneficios para sus bien pobladas cuentas corrientes. Y creo que la petición arriba mencionada es un buen ejemplo. Antes de nada es preciso dejar claro que, efectivamente, el cloruro de metileno fue clasificado como cancerígeno en 2014 por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), un organismo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), dentro de la categoría 2B (posiblemente cancerígeno para los humanos), categoría que se cambió en 2017 a la 2A (probablemente cancerígeno para los humanos). El cambio se produjo como consecuencia de estudios epidemiológicos que parecían indicar una creciente incidencia en tumores del tracto biliar, tras estudiar el caso de trabajadores expuestos en su horario de trabajo al cloruro de metileno y el 1,2-dicloropropano.

Dada esa clasificación de cancerígeno, el EDF argumenta que el cloruro de metileno debe prohibirse en cumplimiento de la llamada Cláusula Delaney, de la que hablé aquí en una de mis dos entradas sobre la prohibición de la sacarina en los años setenta, cuando la arriba mencionada FDA anunció que, a partir de enero de 1978, la sacarina quedaría prohibida en los Estados Unidos. La citada cláusula, introducida en la legislación americana en 1958, viene a establecer que cualquier aditivo que se haya demostrado como cancerígeno en estudios con animales o humanos debe ser prohibido en alimentos.

Hoy, 66 años después de su promulgación, hay mucha gente que piensa que la Delaney es una reliquia del pasado, sin fundamento científico. La propia sacarina es un ejemplo paradigmático de que los estudios con animales no son extrapolables con certeza a los humanos, como explicaba en la entrada arrriba mencionada. De hecho, la prohibición de la sacarina se suavizó enseguida (por la presión popular) de la mano de uno de los Kennedy, Ted, a la sazón senador, que consiguió que se aprobara la llamada Saccharin Study and Labeling Acta, en la que se imponía una moratoria en la prohibición de la sacarina, pero se ordenaba que todos los productos que la contuvieran llevaran una etiqueta que avisara de que la sacarina había producido cáncer en animales. Posteriormente, la prohibición se levantó totalmente, cuando pudo comprobarse que la sacarina podía causar cáncer de vejiga en ratones de laboratorio pero no en los humanos. La propia FDA ha solucionado en parte la inconsistencia de la Delaney con la definición de las GRAS o sustancias que "son generalmente reconocidas como seguras". Pero eso sería muy prolijo de explicar a estas alturas de esta entrada.

El debate esclarecedor sobre los posibles riesgos del cloruro de metileno en un café descafeinado debería plantearse, creo yo, en términos de las concentraciones de esa sustancia que podemos encontrar en una taza humeante como la que ilustra esta entrada. Para empezar, la FDA tiene establecido un límite de cloruro de metileno en los descafeinados comerciales en las 10 partes por millón (ppm) o, lo que es lo mismo, un 0,001% en peso (ver el último apartado de este documento). Aunque varía mucho de unas marcas a otras, las concentraciones encontradas en los productos comercializados están muy por debajo de esa cifra, algo reconocido por el propio EDF en su petición de prohibición.

Pero las ridículas cifras de cloruro de metileno que podemos ingerir al tomarnos un café descafeinado quedan aún más claras si recurrimos a un artículo de 2021, una evaluación del “carácter cancerígeno del cloruro de metileno en ratas, ratones, hamsters y humanos”, como reza su título. El estudio estaba dirigido a fundamentar la posibilidad de que la IARC volviera a cambiar de categoría a esta sustancia y pasarla a la categoría 1 (cancerígeno para los humanos). Vaya por delante que, en las conclusiones del trabajo, los autores no consideran que existan evidencias contrastadas para ese cambio de categoría y proponen dejarlo como está.

Pero como muchos de mis lectores saben, me encanta explicar lo de las dosis peligrosas con números que todo el mundo entienda. Pues bien, entre los artículos revisados por esos mismos autores, hay uno (ver apartado 2.1.1) que se refiere a la ingestión de cloruro de metileno en mezclas con agua (lo más parecido a una taza de café). En él, se administran a ratas y ratones dosis de hasta 250 mg en agua de esa sustancia por kilo de peso y día durante 104 semanas (prácticamente su ciclo de vida), llegándose a la conclusión de que no inducían la generación de tumores. Si esa cantidad de 250 miligramos por kilo de peso lo pasamos a un humano de un peso medio de 70 kilos (como se suele hacer en toxicología) obtenemos una cifra de 17 gramos de cloruro de metileno al día.

Imaginemos ahora que nos preparamos una taza de descafeinado instantáneo, mezclando 15 gramos de café con 250 mililitros de agua (son medidas recomendadas por conocidos fabricantes). Y, poniéndonos en el peor escenario, supongamos que ese descafeinado tiene lo máximo permitido de cloruro de metileno por la FDA (el 0,001%). Ello implicaría que ponemos en esa taza 0,00015 gramos de esa sustancia, cien mil veces inferior a los 17 gramos que, en humanos, equivale a la dosis máxima diaria en ratones que no ha causado tumor alguno. Dicho de otra manera, para llegar a esos 17 gramos de ingesta diaria, nos tendríamos que beber 100.000 tazas grandes de descafeinado al día. O quizás más, porque el cloruro de metileno es muy volátil y al añadir el agua hirviendo seguro que parte se evapora a la atmósfera. Así que vosotros veréis.

Tengo entradas para ver el día 27 en la Quincena Musical Donostiarra a Ricardo Chailly con la Orquesta de la Scala de Milán. Así que es un buen pretexto para colgaros esta grabación del vals número 2 de la Suite de Jazz de Dmitri Shostakovich con la Filarmónica de Berlín, dirigida por Don Ricardo.

Corrección (25 de agosto 2024). Como podéis ver en uno de los comentarios, Ricard M. ha corregido mis cálculos sobre la base de que "la tasa metabólica de los animales es mayor cuanto menor es el tamaño del animal". Y tiene razón. La aplicación de la adecuada corrección que él propone para ese hecho, rebaja mis 17 gramos de cloruro de metileno por día (para una persona de 70 kilos durante toda una vida de 70 años) a solo 3 gramos. Con lo que las 100.000 tazas de café al día que yo calculaba se queda en algo menos de 18.000. Lo que no invalida, sin embargo, los argumentos en los que he basado mi entrada, como también confirma Ricard M. en su última frase.