El pasado seis de octubre, la Real Academia Sueca de Ciencias anunciaba la concesión del Premio Nobel de Química 2021 a Benjamin List y David W.C. MacMillan por "el desarrollo de la catálisis orgánica asimétrica". Y en esos días andaba vuestro Búho ordenando carpetas en su ordenador y acababa de poner en sitio adecuado una serie de documentos sobre la vida y obra de Louis Pasteur, que me sirvieron en su día para una charla sobre la chiripa en los descubrimientos científicos. Y la cosa me ha venido al pelo para explicaros lo que se encierra en esas tres palabras que aparecen en la adjudicación del Nobel.
Sobre todo lo de asimétrica, porque supongo que casi todos mis lectores sabrán que catálisis es la palabra que define la labor de un catalizador, una sustancia que controla y acelera una reacción química. Son por tanto unos "facilitadores" de la labor de los químicos, con la peculiaridad de que no se consumen durante las reacciones que aceleran. Y hay estimaciones que indican que más del 30% del PIB mundial, de alguna forma, tiene que ver con el uso de catalizadores. Lo de "orgánica" no tiene que ver con el uso espúreo que del termino se hace cuando se relaciona con cosas "naturales", saludables, sin pesticidas, y similares. Orgánico para un químico es un compuesto constituido fundamentalmente por átomos de carbono. Además de él, en los compuestos orgánicos suele haber hidrógeno, oxígeno y otros átomos de elementos comunes como el nitrógeno, el azufre, el fósforo... Compuestos orgánicos son las enzimas, catalizadores de la mayoría de los procesos que ocurren en nuestras células y que, en muchos casos, son proteínas, largas cadenas de unidades que llamamos aminoácidos y sobre los que volveremos.
Finalmente, el calificativo de asimétrica, ya tiene algo más de intríngulis y nos conduce a la historia de Pasteur, quien en 1848 tenía 25 años y se iniciaba en la carrera científica. Aunque luego más conocido por la pasteurización y por su vacuna antirrábica, su primer empeño fue resolver uno de los enigmas químicos de la época. El ácido tartárico, utilizado en ese tiempo como fijador de colores en tejidos, se obtenía a partir de una de sus sales, el tartrato ácido de potasio, que se forma en la fermentación del vino y que suele aparecen en forma de cristales en las barricas y en los corchos de vinos embotellados. Pero desde casi treinta años antes de ese 1848, había en el mercado dos tipos de ácidos tartáricos, derivados de procesos industriales diferentes.
Ambos compuestos tenían idéntica fórmula molecular (C4H6O6) y muchas otras propiedades físicas y químicas iguales pero mostraban una peculiar e intrigante diferencia. En la época de Pasteur había un aparato muy popular entre los físicos y químicos, el polarímetro, en el que una luz polarizada (que vibra en un solo plano) se pasa a través de un líquido o disolución, observándose, a veces, que unos y otras desviaban el plano de la luz hacia un lado u otro del plano original, lo que se conocía como actividad óptica de las sustancias. Pues bien las disoluciones del comúnmente denominado ácido tartárico desviaban el plano de la luz polarizada hacia la derecha, mientras que las disoluciones del otro (al que se denominó ácido paratartárico) no lo hacía. Y algo similar pasaba con sus sales, los tartratos.
Pasteur, que tenía formación como cristalógrafo, empezó por estudiar los cristales de estas sustancias con los rústicos microscopios de la época que necesitaban cristales un poco grandes para poder observarlos. Pero con su experiencia previa en el asunto consiguió tamaños como los que se ven en el recipiente de la imagen que ilustra esta entrada (se puede ampliar clicando sobre ella). Con paciencia bizantina observó cientos de cristales de ambos ácidos para tratar de descubrir sus diferencias y su empeño tuvo frutos cuando pudo comprobar que mientras en el ácido tartárico solo había un tipo de cristales, en el paratartárico había dos y uno era la imagen especular (en un espejo) del otro. A esa peculiaridad, que plasmó en maquetas de madera como las que también se ven en la foto de arriba, Pasteur la llamó en francés dissimétrie pero hoy en día se usa más habitualmente el término asimetría, de donde nace el empleado por la Academia Sueca de Ciencias.
Con la ayuda de unas simples pinzas, Pasteur fue separando los dos tipos de cristales asimétricos del paratartárico. Posteriormente disolvió los cristales separados en agua e introdujo sus disoluciones en el polarímetro. Observando (como dice en la memoria presentada a la Academia de Ciencias francesa en octubre de 1848) "avec surprise et bonheur" que unas desviaba la luz a la derecha (como las del ácido tartárico) mientras que las otras la desviaba a la izquierda. Para rematar la jugada, la disolución de una mezcla al 50% de ambos tipos de cristales no la desviaban en absoluto. La cosa para Pasteur era obvia. Lo que se conocía como ácido paratartárico era la mezcla al 50% de esos cristales "iguales y distintos". Y solo un tipo de ellos era el que correspondía al ácido tartárico. Pero Pasteur fue más lejos y lanzó la hipótesis de que, dado que los cristales desaparecían como tales al disolverlos, la manifiesta peculiaridad óptica tenía que residir en la estructura química de los compuestos, es decir en la disposición en el espacio de los átomos que los forman. Hipótesis arriesgada para la época pues poco se sabía entonces sobre esa disposición de los átomos que forman una determinada molécula.
Hoy sabemos que esa intuición de Pasteur era correcta. En muchos compuestos orgánicos el carbono se une a otros átomos o grupos de átomos mediante cuatro enlaces dirigidos a los vértices de un tetraedro. Como pasa en el caso de los aminoácidos de nuestras proteínas, cuya fórmula general ilustra la figura de la derecha. Ahí se ve que el carbono central (C) está unido a un hidrógeno, a un grupo ácido (-COOH), a un grupo amino (-NH2) y a un grupo R genérico, que puede ser, por ejemplo, un grupo metilo (-CH3) y tenemos el aminoácido conocido como alanina.
Solo con un carbono de ese tipo podemos tener dos moléculas en las que una es la imagen en un espejo de la otra, como también se ve en la figura. Esas moléculas no se pueden superponer la una sobre la otra como no pueden superponerse nuestras dos manos cuando se ponen una sobre otra con las palmas para abajo (las orejas es otro caso similar, imagina que te las cortaran y el cirujano te las pusiera en el lado equivocado). Como ambas moléculas tienen la misma fórmula las llamamos isómeros, un término acuñado por Berzelius, otro químico prominente del siglo XIX. Y como uno es la imagen especular del otro, y volviendo al símil de la mano, los llamamos isómeros quirales (del griego χειρ (kheir), mano). Al carbono causante de ese efecto se le llama quiral o asimétrico. Y ambas moléculas tienen la propiedad de desviar el plano de la luz polarizada a uno u otro lado.
Esa aparente nimia diferencia entre dos moléculas iguales pero distintas implica otras consecuencias importantes. Por ejemplo, en el ámbito farmacéutico, una de ellas pueda ser activa en un determinado tratamiento y la otra no. El caso de la talidomida es particularmente dramático como ya conté hace algún tiempo en mi semblanza de Frances Kelsey en Mujeres Con Ciencia. Introducida como uno más de los medicamentos relajantes comercializados en los 50 (valium, veronal), se vendió como tratamiento de los habituales vómitos matutinos de las gestantes durante los primeros meses de embarazo. El resultado fue la aparición en Europa y América del Norte de 10.000 casos de focomelia, que se manifiesta en la ausencia o mal desarrollo de las extremidades de los fetos. Hoy sabemos que en el fármaco comercializado se encontraban dos versiones de la misma molécula de talidomida (C13H10N2O4), una con efectos teratógenos sobre el feto y la otra, imagen especular de la anterior, con los buscados efectos tranquilizantes.
Muchas moléculas de actividad farmacológica, óptica o con otras propiedades pueden tener bastantes carbonos asimétricos, con lo que pueden dar lugar a muchos isómeros quirales. Para conseguir sintetizar el isómero concreto que nos interesa precisamos de la ayuda de un catalizador. Hasta el año 2000, lo habitual era emplear catalizadores a base de metales para estos usos. Que tienen el problema de que muchos de ellos son tóxicos para el medio ambiente y que para que funcionen bien se suelen requerir atmósferas en las que no haya oxígeno o humedad. Eso, que es relativamente fácil de conseguir en un pequeño reactor de laboratorio, complica mucho su obtención de forma rentable a nivel industrial. La introducción por McMillan y List de catalizadores orgánicos asimétricos, premiada en el Nobel, soluciona ese problema y permite una síntesis de moléculas asimétricas de forma barata, reproducible y con sustancias de poco impacto ambiental.
Y una coda final al hilo de estos temas. Si en la doble hélice del ADN, miráis a través de su eje hacia abajo, cada una de las dos hélices sigue una trayectoria en el sentido de las agujas del reloj al alejarse del observador. Y no el contrario, que sería su imagen especular. Algo ciertamente fascinante que Pasteur ya intuyó, aunque no podía explicarlo con el conocimiento de la época.
Sobre todo lo de asimétrica, porque supongo que casi todos mis lectores sabrán que catálisis es la palabra que define la labor de un catalizador, una sustancia que controla y acelera una reacción química. Son por tanto unos "facilitadores" de la labor de los químicos, con la peculiaridad de que no se consumen durante las reacciones que aceleran. Y hay estimaciones que indican que más del 30% del PIB mundial, de alguna forma, tiene que ver con el uso de catalizadores. Lo de "orgánica" no tiene que ver con el uso espúreo que del termino se hace cuando se relaciona con cosas "naturales", saludables, sin pesticidas, y similares. Orgánico para un químico es un compuesto constituido fundamentalmente por átomos de carbono. Además de él, en los compuestos orgánicos suele haber hidrógeno, oxígeno y otros átomos de elementos comunes como el nitrógeno, el azufre, el fósforo... Compuestos orgánicos son las enzimas, catalizadores de la mayoría de los procesos que ocurren en nuestras células y que, en muchos casos, son proteínas, largas cadenas de unidades que llamamos aminoácidos y sobre los que volveremos.
Finalmente, el calificativo de asimétrica, ya tiene algo más de intríngulis y nos conduce a la historia de Pasteur, quien en 1848 tenía 25 años y se iniciaba en la carrera científica. Aunque luego más conocido por la pasteurización y por su vacuna antirrábica, su primer empeño fue resolver uno de los enigmas químicos de la época. El ácido tartárico, utilizado en ese tiempo como fijador de colores en tejidos, se obtenía a partir de una de sus sales, el tartrato ácido de potasio, que se forma en la fermentación del vino y que suele aparecen en forma de cristales en las barricas y en los corchos de vinos embotellados. Pero desde casi treinta años antes de ese 1848, había en el mercado dos tipos de ácidos tartáricos, derivados de procesos industriales diferentes.
Ambos compuestos tenían idéntica fórmula molecular (C4H6O6) y muchas otras propiedades físicas y químicas iguales pero mostraban una peculiar e intrigante diferencia. En la época de Pasteur había un aparato muy popular entre los físicos y químicos, el polarímetro, en el que una luz polarizada (que vibra en un solo plano) se pasa a través de un líquido o disolución, observándose, a veces, que unos y otras desviaban el plano de la luz hacia un lado u otro del plano original, lo que se conocía como actividad óptica de las sustancias. Pues bien las disoluciones del comúnmente denominado ácido tartárico desviaban el plano de la luz polarizada hacia la derecha, mientras que las disoluciones del otro (al que se denominó ácido paratartárico) no lo hacía. Y algo similar pasaba con sus sales, los tartratos.
Pasteur, que tenía formación como cristalógrafo, empezó por estudiar los cristales de estas sustancias con los rústicos microscopios de la época que necesitaban cristales un poco grandes para poder observarlos. Pero con su experiencia previa en el asunto consiguió tamaños como los que se ven en el recipiente de la imagen que ilustra esta entrada (se puede ampliar clicando sobre ella). Con paciencia bizantina observó cientos de cristales de ambos ácidos para tratar de descubrir sus diferencias y su empeño tuvo frutos cuando pudo comprobar que mientras en el ácido tartárico solo había un tipo de cristales, en el paratartárico había dos y uno era la imagen especular (en un espejo) del otro. A esa peculiaridad, que plasmó en maquetas de madera como las que también se ven en la foto de arriba, Pasteur la llamó en francés dissimétrie pero hoy en día se usa más habitualmente el término asimetría, de donde nace el empleado por la Academia Sueca de Ciencias.
Con la ayuda de unas simples pinzas, Pasteur fue separando los dos tipos de cristales asimétricos del paratartárico. Posteriormente disolvió los cristales separados en agua e introdujo sus disoluciones en el polarímetro. Observando (como dice en la memoria presentada a la Academia de Ciencias francesa en octubre de 1848) "avec surprise et bonheur" que unas desviaba la luz a la derecha (como las del ácido tartárico) mientras que las otras la desviaba a la izquierda. Para rematar la jugada, la disolución de una mezcla al 50% de ambos tipos de cristales no la desviaban en absoluto. La cosa para Pasteur era obvia. Lo que se conocía como ácido paratartárico era la mezcla al 50% de esos cristales "iguales y distintos". Y solo un tipo de ellos era el que correspondía al ácido tartárico. Pero Pasteur fue más lejos y lanzó la hipótesis de que, dado que los cristales desaparecían como tales al disolverlos, la manifiesta peculiaridad óptica tenía que residir en la estructura química de los compuestos, es decir en la disposición en el espacio de los átomos que los forman. Hipótesis arriesgada para la época pues poco se sabía entonces sobre esa disposición de los átomos que forman una determinada molécula.
Solo con un carbono de ese tipo podemos tener dos moléculas en las que una es la imagen en un espejo de la otra, como también se ve en la figura. Esas moléculas no se pueden superponer la una sobre la otra como no pueden superponerse nuestras dos manos cuando se ponen una sobre otra con las palmas para abajo (las orejas es otro caso similar, imagina que te las cortaran y el cirujano te las pusiera en el lado equivocado). Como ambas moléculas tienen la misma fórmula las llamamos isómeros, un término acuñado por Berzelius, otro químico prominente del siglo XIX. Y como uno es la imagen especular del otro, y volviendo al símil de la mano, los llamamos isómeros quirales (del griego χειρ (kheir), mano). Al carbono causante de ese efecto se le llama quiral o asimétrico. Y ambas moléculas tienen la propiedad de desviar el plano de la luz polarizada a uno u otro lado.
Esa aparente nimia diferencia entre dos moléculas iguales pero distintas implica otras consecuencias importantes. Por ejemplo, en el ámbito farmacéutico, una de ellas pueda ser activa en un determinado tratamiento y la otra no. El caso de la talidomida es particularmente dramático como ya conté hace algún tiempo en mi semblanza de Frances Kelsey en Mujeres Con Ciencia. Introducida como uno más de los medicamentos relajantes comercializados en los 50 (valium, veronal), se vendió como tratamiento de los habituales vómitos matutinos de las gestantes durante los primeros meses de embarazo. El resultado fue la aparición en Europa y América del Norte de 10.000 casos de focomelia, que se manifiesta en la ausencia o mal desarrollo de las extremidades de los fetos. Hoy sabemos que en el fármaco comercializado se encontraban dos versiones de la misma molécula de talidomida (C13H10N2O4), una con efectos teratógenos sobre el feto y la otra, imagen especular de la anterior, con los buscados efectos tranquilizantes.
Muchas moléculas de actividad farmacológica, óptica o con otras propiedades pueden tener bastantes carbonos asimétricos, con lo que pueden dar lugar a muchos isómeros quirales. Para conseguir sintetizar el isómero concreto que nos interesa precisamos de la ayuda de un catalizador. Hasta el año 2000, lo habitual era emplear catalizadores a base de metales para estos usos. Que tienen el problema de que muchos de ellos son tóxicos para el medio ambiente y que para que funcionen bien se suelen requerir atmósferas en las que no haya oxígeno o humedad. Eso, que es relativamente fácil de conseguir en un pequeño reactor de laboratorio, complica mucho su obtención de forma rentable a nivel industrial. La introducción por McMillan y List de catalizadores orgánicos asimétricos, premiada en el Nobel, soluciona ese problema y permite una síntesis de moléculas asimétricas de forma barata, reproducible y con sustancias de poco impacto ambiental.
Y una coda final al hilo de estos temas. Si en la doble hélice del ADN, miráis a través de su eje hacia abajo, cada una de las dos hélices sigue una trayectoria en el sentido de las agujas del reloj al alejarse del observador. Y no el contrario, que sería su imagen especular. Algo ciertamente fascinante que Pasteur ya intuyó, aunque no podía explicarlo con el conocimiento de la época.